Nº 88/2016 - Volumen VII

Boletín de

Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana

nº

88

Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Enteropatía spruelike asociada a olmesartán Estudio clínico y alergológico de las reacciones adversas por medios de contraste radiológicos en un hospital de referencia Resultados del programa de notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Año 2014 Resumen de notas de seguridad

Edita: Generalitat . Consellería de Sanitat Universal i Salut Pública © de la presente edición: Generalitat, 2016 ISSN: 1989-581X Título abreviado: Bol. farmacovigil. Comunitat Valencia. Maquetación: Alfatec Sistemas Depósito legal: Imprime:

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Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Con la supervisión del Comité de Redacción del Boletín de Ordenación y Control de WProductos Farmacéuticos, constituido por: Editor Jefe. Patricia Lacruz Gimeno. D.G. Farmacia y Productos Sanitarios Editor Jefe. José Manuel Ventura Cerdá. D.G. Farmacia y Productos Sanitarios Coordinador. Gomar Fayos, Josefa. D.G. Farmacia y Productos Sanitarios Comité editorial. Company Lladró, Mª Jesús. Centro Salud Torrent II Comité editorial. D’Ocón Navaza, Pilar. Facultad de Farmacia, Universidad de Valencia Comité editorial. Grau Rubio, Mª Antonia. D.G. Farmacia y Productos Sanitarios Comité editorial. González Gregori, Rebeca. D.G. Farmacia y Productos Sanitarios Comité editorial. Hernández Fernández de Rojas, Mª Dolores. Hospital Universitari i Politècnic La Fe Comité editorial. Horga de la Parte, José Fco. Hospital General Universitario Alicante Comité editorial. López Briz, Eduardo. Hospital Universitari i Politècnic La Fe Comité editorial. Muelas Tirado, Julio. D.G. Farmacia y Productos Sanitarios Comité editorial. Palop Larrea, Vicente. Hospital Universitario de La Ribera Comité editorial. Rubio Gomis, Elena. Consorcio Hospital General Universitario Valencia Comité editorial. San Martín Ciges, Mª Dolores. Servicio Farmacéutico Área de Salud-Dp. de Requena Comité editorial. Sanahuja Santafé, Mª Amparo. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad CEU-Cardenal Herrera Comité editorial. Sanz Roda, Ana. D.G. Farmacia y Productos Sanitarios Comité editorial. Sellés Carpena, Noelia. D.G. Farmacia y Productos Sanitarios.

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Enteropatía spruelike asociada a olmesartán | 88 / 2016 - Volumen VII

Enteropatía spruelike asociada a olmesartán Esteban Sáez González, Adolfo del Val Antoñana, Francia Carolina Díaz Jaime, Pilar Nos Mateu1. Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia. e-mail para correspondencia: [email protected] Recibido el 23/04/2015 y aceptado el 11/05/2015

1

Los autores declaran la no existencia de conflictos de interés Palabras clave: enteropatía, diarrea, olmesartán, esprúe

Resumen Introducción: Olmesartán es uno de los diversos antagonistas de la angiotensina II utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial. En 2012 se describió por primera vez una enteropatía similar a la celiaquía (spruelike) relacionada con este antihipertensivo. Objetivo: Describir 8 casos que cumplen criterios clínicos, histopatológicos y evolutivos de la enteropatía spruelike asociada con olmesartán. Resultados: La edad media fue de 66,25±12,3 años, con una media de tratamiento de 27,88±12,02 meses. Todos los pacientes presentaron diarrea acuosa, pérdida de peso e ingresaron en situación clínica grave. Los hallazgos de laboratorio más frecuentes fueron anemia e hipoalbuminemia con serología negativa para celiaquía. En las biopsias duodenales se detectó atrofia vellositaria (AV) severa en 2, AV leve en 6 y linfocitos intraepiteliales (LIE) en 5. Todos presentaron buena respuesta tras la retirada del fármaco y dieta sin gluten, aunque 2 pacientes (25%) precisaron tratamiento con corticoides. El 100% de los pacientes con biopsia de control tuvo una recuperación histológica en una media de 7,5±5,4 meses tras retirar el fármaco. Conclusión: Se debe tener presente a olmesartán como causa potencial de diarrea grave para realizar una identificación precoz de nuevos casos. La suspensión del medicamento conduce a una rápida mejoría clínica y a una lenta recuperación histológica. Palabras clave: enteropatía, diarrea, olmesartán, esprúe

Introducción Existen diferentes entidades que causan atrofia vellositaria (AV) e incremento de linfocitos intraepiteliales (LIE) en el intestino delgado. La enfermedad celíaca es la causa más común de esta histopatología. Sin embargo, otros trastornos, como la enfermedad de Crohn, las infecciones entéricas, la esprúe colágena, esprúe tropical, inmunodeficiencia común variable, enteropatía autoinmune o las enfermedades malignas 3

Bol.farmacovigil.Comunitat Valencia.2016; VII(88): 3-6

hematológicas, son causa de AV y LIE en el intestino delgado1. Por otro lado, la AV y la malabsorción han sido descritas como reacciones adversas a fármacos inmunosupresores (particularmente, el metotrexato, la azatioprina, la neomicina y el micofenolato mofetilo)2. La enteropatía spruelike secundaria a olmesartán (ESLO, por sus siglas en inglés) es una entidad descrita recientemente, como una reacción adversa medicamentosa que simula la apariencia de la enfermedad celiaca. El olmesartán medoxomilo es uno de los diversos antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial. Actúa bloqueando selectivamente los receptores tipo 1 de la angiotensina II en el músculo liso vascular, con lo que inhibe los efectos vasoconstrictores. Fue aprobado en el año 2002 en Estados Unidos, y en el año 2003 en la Unión Europea, para el tratamiento de la hipertensión arterial. En el ensayo ROADMAP, un ensayo de fase 3 realizado en 4447 pacientes con diabetes mellitus, las tasas de diarrea y malestar abdominal en el grupo de olmesartán fueron similares a las del grupo placebo3, 4. Recientemente en un estudio de cohorte retrospectivo, realizado en 45185 pacientes diabéticos, en el que se comparó olmesartán con otros fármacos no hubo asociación significativa entre el olmesartán y el desarrollo de patología gastrointestinal5. La ESLO fue descrita por primera vez en el año 2012 por Rubio-Tapia et al6. La enfermedad se caracteriza por: diarrea y pérdida de peso, anticuerpos antitransglutaminasa negativos, evidencia de enteropatía (AV con o sin colágeno y LIE), falta de respuesta clínica a dieta sin gluten, exclusión de otras causas de enteropatía y, por último, evidencia de mejoría clínica e histológica tras suspensión de olmesartán. Desde entonces se han descrito casos aislados o serie de casos con escaso número de pacientes7.Una revisión sistemática y un estudio de cohorte a escala nacional de la ESLO han sido publicados recientemente, dando consistencia a la asociación entre olmesartán y el desarrollo de enteropatía8,9. Sin embargo, hasta la fecha, los mecanismos patogénicos de la enteropatía asociada a este fármaco no están bien establecidos, postulándose un mecanismo mediado inmunológicamente en su patogenia. El objetivo de este estudio ha sido describir una serie de 8 pacientes que cumplían los criterios clínicos, histopatológicos y evolutivos de ESLO, todos ellos diagnosticados en la unidad de gastroenterología de nuestro hospital.

Resultados Desde mayo de 2013 hasta octubre de 2014 se han recogido en nuestro hospital 8 casos que cumplen criterios clínicos, histopatológicos y evolutivos de la ESLO. La edad media de los pacientes fue de 66,25 (rango: 47-78), 5 mujeres y 3 hombres. La duración media Boletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana

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del tratamiento fue de 27,88 (rango 24-60 meses). La dosis fue de 40 mg/día en todos los pacientes excepto en uno que era de 20 mg/día. Presentación clínica: Todos los pacientes presentaron diarrea acuosa, astenia, náuseas y pérdida de peso importante. El 87.5% de los pacientes ingresaron en estado de deshidratación grave, alteraciones hidroelectrolíticas (hipopotasemia y acidosis metabólica). Uno de los pacientes precisó ingreso en la Unidad de Medicina Intensiva por shock hipovolémico y fracaso renal agudo. Datos de laboratorio: Los hallazgos de laboratorio más frecuentes fueron la anemia, la hipoalbuminemia, las alteraciones hidroelectrolíticas y la acidosis metabólica que afectaron a todos los pacientes. Tres de los pacientes presentaron fracaso renal agudo prerrenal secundario a deshidratación. En cuanto al estudio serológico, los anticuerpos antitransglutaminasa tisular IgA fueron negativos en el 100% de los pacientes. Cuando se determinó el HLA, los haplotipos DQ2/DQ8 estuvieron presentes en 3 pacientes (37.5%). Los 5 restantes presentaban un HLA no DQ2/DQ8 (62.5%). Hallazgos histopatológicos: Se realizó endoscopia digestiva alta con toma de biopsias duodenales a todos

los pacientes. El aspecto endoscópico de la mucosa duodenal fue normal. El análisis histológico de las biopsias duodenales puso de manifiesto AV en todos los casos que fue grave en 2, leve en 6 y se identificaron LIE en 5. A 7 pacientes se les realizó colonoscopia con toma de biopsias, los hallazgos histológicos fueron inespecíficos en todos excepto en un paciente en el que se detectó como colitis colágena. Respuesta clínica e histológica: Los 8 pacientes presentaron remisión clínica e histológica (en uno de ellos no se pudo realizar biopsia de control por pérdida de seguimiento) tras la retirada del fármaco, que fue la primera medida a partir del segundo caso diagnosticado, por la alta sospecha de ESLO. Asimismo, se instauró fluidoterapia, para reponer las graves alteraciones hidroelectrolíticas, y se prescribió dieta sin gluten que se mantuvo hasta disponer del resultado de HLA. Descartada la existencia de haplotipos compatibles con celiaquía se reintrodujo el gluten en la dieta. En 2 pacientes (25%), fue necesario el uso de corticoides por persistencia del cuadro clínico tras las medidas anteriores. El 100% de los pacientes con biopsia de control tuvo una recuperación histológica en una media de 7,5±5,35 meses. Los datos clínicos e histopatológicos se recogen en la Tabla 1.

Tabla 1. Características clínicas, analíticas e histopatológicas de una serie de pacientes con enteropatía spruelike asociada con olmesartán. AV, atrofia vellositaria; LIE, linfocitosis intraepitelial Edad (años) y Sexo (H/M)

Pérdida de peso (kg)

Dosis (mg)/ tiempo (años)

Ac(t-TG)

Curso evolutivo tras suspensión

HLA DQ2 o DQ8

Histología duodenal

Histología tras suspensión

Histología colon

78/M

22

40/2

Negativos

Mejoría

SI (DQ-8)

AV severa y LIE

Duodenitis crónica leve no atrófica

Inflamación crónica inespecífica

59/H

20

40/5

Negativos

Mejoría

NO

AV. Eosinofilia. Hiperplasia folicular linfoide

Duodenitis crónica leve no atrófica

Colitis colágena

63/H

15

20/3

Negativos

Mejoría parcial

NO

AV parcial

Duodenitis crónica con AV leve e hiperplasia criptal

No realizada

53/M

15

40/2

Negativos

Mejoría

NO

AV parcial. Hiperplasia de criptas. LIE

Mínimos cambios inflamatorios

Colitis crónica de cambios inespecíficos. Melanosis Coli Colitis crónica con componente eosinofílico

74/M

12

40/3

Negativos

Mejoría

SI (DQ-2)

AV leve. LIE

Duodenitis crónica no atrófica

82/H

11

40/3

Negativos

Mejoría

NO

AV severa con LIE y componente eosinofólico

Duodenitis crónica no atrófica

Sin lesiones

68/M

24

40/2

Negativos

Mejoría

SI (DQ-8)

AV

Mucosa normal

Inflamación crónica inespecífica

47/M

9

40/3

Negativos

Mejoría

NO

AV leve y LIE

No realizada

No realizada

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4

Enteropatía spruelike asociada a olmesartán | 88 / 2016 - Volumen VII

Discusión Olmesartán medoxomilo ha sido asociado recientemente con el desarrollo de una enteropatía caracterizada principalmente por diarrea, pérdida de peso y daño variable en la mucosa duodenal. En el año 2012, Rubio-Tapia et al describieron en la clínica Mayo de Rochester (USA) 22 casos de enteropatía grave asociada a la toma de olmesartán, evidenciando mejoría clínica e histológica tras la retirada del fármaco6. La enfermedad celiaca fue excluida por métodos de serología convencional y ausencia de respuesta clínica a una dieta libre de gluten. En este estudio se describieron las características clínicas de esta nueva entidad: síntomas gastrointestinales (diarrea crónica, pérdida de peso, esteatorrea), anticuerpos antitransglutaminasa IgA negativos (o anticuerpos antiendomisio), evidencia de enteropatía (atrofia vellositaria) con o sin depósito de colágeno y linfocitosis intraepitelial, falta de respuesta clínica a una dieta libre de gluten, exclusión de otras causas de enteropatía y evidencia de mejoría clínica e histológica después de la suspensión de olmesartán. En Julio de 2013 la FDA (Food and Drug Administration: Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) publicó una advertencia acerca de los efectos intestinales (enteropatía spruelike) vinculados al uso del antihipertensivo olmesartán medoximilo. En una revisión sistemática publicada por Ianiro et al. en el año 2014, se recogieron 54 pacientes de 11 estudios que desarrollaron enteropatía asociada al tratamiento con olmesartán8. La media de duración del tratamiento fue de 3.3 años y los síntomas más frecuentes fueron la diarrea y la pérdida de peso. La anemia normocítica normocrómica y la hipoalbuminemia fueron los hallazgos de laboratorio más comunes. La serología para enfermedad celíaca (anticuerpos antitransglutaminasa IgA) fue negativa en el 100% de los pacientes como en nuestra serie. El haplotipo HLA-DQ2 o DQ8 estuvo presente en el 72 % de los pacientes en la revisión sistemática, dato similar a lo publicado por el grupo de Rubio-Tapia et al. Si se tiene en cuenta que la prevalencia de HLA-DQ2/ DQ8 en la población normal se estima en un 30-40%, este alto porcentaje de haplotipos que predisponen a la celiaquía sugiere la posibilidad de una implicación genética en la ESLO9. Sin embargo, en nuestra serie sólo 3 de los pacientes presentaba un haplotipo DQ2DQ8, que representa el 37,5 % del total. Por tanto, serán necesarios futuros estudios para establecer una implicación genética en esta patología. En un estudio francés de base nacional publicado en 2014 se recogieron 36 casos de ESLO y un caso de enteropatía asociada con irbesartán9. Este es el estudio con mayor número de casos recogidos y representa un nuevo respaldo a la relación entre la ente5

ropatía y el consumo de olmesartán. Además, aporta otro dato importante, como es la relación de esta entidad con la toma de otros fármacos de la misma familia, aunque con una menor probabilidad. En efecto, recientemente se han publicado 2 casos de enteropatía spruelike secundaria a otros antagonistas de la angiotensina II (ARA II) distintos al olmesartán9, 10. El primero de ellos recogido en el estudio francés relacionado con irbesartán y el segundo, un caso de enteropatía grave asociada a la toma de valsartán10. Por lo expuesto previamente, se debe tomar conciencia de la posible implicación de cualquier fármaco ARA II en todo paciente con diarrea crónica acuosa de causa desconocida bajo este tratamiento antihipertensivo. En la actualidad, en España la enteropatía tipo esprúe está referenciada como una reacción adversa rara en la información técnica de los productos farmacéuticos que contienen olmesartán. Se advierte que con una frecuencia muy rara se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida de peso considerable en pacientes que estaban bajo tratamiento con olmesartán tras varios meses o hasta años después de haber iniciado el tratamiento. En los casos donde desaparecen los síntomas tras la suspensión del fármaco y se confirma la enteropatía tipo esprúe mediantes biopsias, el fármaco no debería ser reinstaurado. Por tanto, se debe tener presente que la ESLO cursa con manifestaciones clínicas graves, como diarrea potencialmente mortal debido a la deshidratación, fallo renal agudo y alteraciones hidroelectrolíticas severas. Se ha descrito que la enteropatía puede afectar a prácticamente todo el intestino. Sin embargo, la etiopatogenia no se ha establecido claramente. Se ha identificado un incremento del número de células CD8 en las biopsias duodenales de estos pacientes. Este hallazgo ha sugerido que la enteropatía se deba, bien a una expansión de las células T CD8+ citotóxicas, o bien a una disfunción del mecanismo regulador intestinal que normalmente suprime la actividad de las células CD8+ 2,10. Ante estos hallazgos se ha planteado que la enteropatía sea debida a una reacción localizada de hipersensibilidad retardada de tipo celular. A pesar de la disponibilidad de un amplio abanico de pruebas diagnósticas para esclarecer la causa de una enteropatía, en un porcentaje importante de pacientes la etiología no queda aclarada. La enfermedad celíaca es la causa más frecuente de AV. Sin embargo, la dificultad diagnóstica aparece cuando pacientes con AV presentan serología negativa para enfermedad celiaca o no responden a una dieta libre de gluten. En estos casos se debe incluir a los fármacos en el diagnóstico diferencial. Además de los medicamentos asociados a enteropatía descritos previamente (como azatioprina, micofenolato mofetilo) se debe considerar actualmente a los fármacos ARA II, fundamentalmente al olmesartán.

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Conclusiones •

•

• •

Se debe tener en cuenta a los fármacos ARA II y fundamentalmente al olmesartán, como causa de diarrea grave para realizar una identificación precoz de nuevos casos de ESLO. Ante un paciente con diarrea grave e histología duodenal de AV con serología negativa para enfermedad celíaca, se debe hacer un diagnóstico diferencial con otras causas potenciales de enteropatía, incluyendo los fármacos. En todos los casos descritos de ESLO la suspensión del fármaco conduce a una rápida mejoría clínica y a una lenta recuperación histológica. Son necesarios más estudios para esclarecer el mecanismo patogénico que conduce a la lesión intestinal en la mucosa duodenal.

Bibliografía 1.

Pallav K, Leffler DA, Tariq S, Kabbani T, Hansen J, Peer A, et al. Non coeliac enteropathy: the differential diagnosis of villous atrophy in contemporary clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35:380–90. 2. Rubio-Tapia A. Editorial: sprue-like enteropathy associated with olmesartan – broadening the differential diagnosis of enteropathy. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 1359-63. 3. Haller H, Ito S, Izzo JL, Januszewicz A, Katayama S, Menne J, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011; 364: 907–17 4. Menne J, Haller H. Olmesartan and intestinal adverse effects in the ROADMAP study. Mayo Clin Proc 2012; 87: 1230. 5. Padwal R, Lin M, Etminan M, Eurich DT. Comparative effectiveness of olmesartan and other Angiotensin receptor blockers in diabetes mellitus: retrospective cohort study. Hypertension 2014; 63: 977–83. 6. Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, Kelly D, Mangan TF, Wu TT, et al. Severe sprue-like enteropathy associated with Olmesartan. Mayo Clin Proc 2012; 87:732-38 7. De Gaetani M, Tennyson CA, Lebwohl B, Lewis SK, Daya HA, Arguelles-Grande C, et al. Villous atrophy and negative celiac serology: a diagnostic and therapeutic dilemma. Am J Gastroenterol 2013; 108: 647-53 8. Ianiro G, Bibbò S, Montalto M, Ricci R, Gasbarrini A, Cammarota G. Systematic review: sprue-like enteropathy associated with olmesartan. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 16–23 9. Marthey L, Cadiot G, Seksik P, Pouderoux P, Lacroute J, Skinazi F, et al. Olmesartan-associated enteropathy: results of a national survey. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 1103 – 09. 10. Margot L, Herman MD, Rubio-Tapia A, Wu TT, Murray JA. A case of Severe Sprue-like Enteropathy Associated with Valsartan. ACG Case Rep J 2015; 2(2): 92-94.

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6

Estudio clínico y alergológico de las reacciones adversas por medios de contraste radiológicos en un hospital de referencia

Estudio clínico y alergológico de las reacciones adversas por medios de contraste radiológicos en un hospital de referencia J. Martí Garrido, C. Perales Chordá, R. López Salgueiro, R. Almero Ves, A. Campos Andreu, D. Hernández Fernández de Rojas1. Servicio de Alergia. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia e-mail para correspondencia: [email protected] Recibido el 02/04/2015 y aceptado el 24/04/2015

1

Los autores declaran la no existencia de conflictos de interés Palabras clave: reacciones adversas, hipersensibilidad a fármacos, medios de contraste radiológicos.

Resumen Se analizaron 81 solicitudes de estudio alergológico por sospecha de reacciones adversas a medios de contraste radiológicos (MCR) sugestivas de reacciones de hipersensibilidad. Los contrastes yodados, en el contexto de la realización de tomografía computarizada, fueron los más frecuentemente implicados (59,3%). Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron las cutáneas (74,1%) y respiratorias (17,3%). Tres reacciones (3,7%) fueron de máxima gravedad (Grado 3), 19 (23,5%) de Grado 2, 39 de Grado 1 (48,1%) y en 20 (24,7%) la sintomatología se consideró de escasa relevancia. Las reacciones se produjeron en 10 notificaciones/año Boletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana

Masculino Femenino Desconocido

14

Resultados del programa de notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Año 2014.

En la figura 4 se presenta la distribución por grupos de edad. El grupo de adultos (18-65 años) es el que presenta con mayor frecuencia reacciones adversas seguido de los ancianos. (Adultos: 47,0%, ancianos 25,9%). Figura 4: Distribución (%) por edad de las notificaciones espontáneas recibidas.

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Figura 5. Desenlace global de las notificaciones.

24% 4%

1%

43%

14%

50,0 -

47,0

45,0 -

14%

40,0 -

Recuperado En recuperación No recuperado Recuperado con secuelas Mortal Desconocido

35,0 30,0 -

25,9

25,0 20,0 15,0 10,0 -

9,1

7,7 4,3

Desconocido

Anciano

Adulto

Adolescente

Niño

0,3 Recién Nacido

0-

Lactante

5,0 -

5,7

3.2. Gravedad En la tabla 12 se presentan los datos globales de gravedad de las notificaciones recibidas. En los últimos años el porcentaje de notificaciones graves recibidas se mantiene similar (55,7 en 2013 y 57,4, en 2014). En el caso de las notificaciones recibidas a través de tarjeta amarilla el porcentaje de graves es de 29.4% (22.9% en 2012, 25.1% en 2013). Las notificaciones realizadas por la industria farmacéutica son todas graves.

Tabla 12. Gravedad de las notificaciones y comparación anual

Nº notificaciones 2014

%2014

Graves

719

694

57,4

No graves

571

516

42,6

Total

1290

1210

100

15

Principios activos sospechosos

Se han recibido reacciones adversas a un total de 1645 medicamentos sospechosos. En la tabla 13 se clasifican los medicamentos sospechosos notificados en función de su nivel anatómico del sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica, Química (ATC). Los medicamentos más frecuentemente implicados en las sospechas de RAMs han sido los antiinfecciosos de uso sistémico (J) (31,4%), los agentes antineoplásicos y moduladores (grupo L) (24,3%), los medicamentos para el sistema nervioso (grupo N) (20,1%), y los medicamentos utilizados para el Sistema musculoesquelético (grupo M) (4,9%). El grupo de medicamento más frecuentemente implicado en las reacciones adversas notificadas corresponde al grupo de las vacunas (J07) con 319 vacunas notificadas, seguido de los agentes antineoplásicos (L01) con 243 medicamentos notificados, los analgésicos (N02) con 182, los agentes antivirales para uso sistémico (J05) con 120, los agentes inmunosupresores (L04) con 86, los inmunoestimulantes (L03) con 65 y los antibióticos de uso sistémico (J01) con 60 medicamentos sospechosos notificados. El 7,2% (119) fueron medicamentos sujetos a seguimiento adicional (triangulo negro). Tabla 13. Clasificación de los principios activos notificados en función de su nivel anatómico del Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica, Química (ATC).

Nº notificaciones 2013

Gravedad

3.3.

Nivel anatómico

N

%

Sistema digestivo y metabolismo (A)

49

3,0

Sangre y órganos hematopoyéticos (B)

66

4,0

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Resultados del programa de notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Año 2014.

Nivel anatómico

N

%

Sistema cardiovascular (C)

70

4,3

Medicamentos dermatológicos (D)

4

0,2

Aparato genitourinario y hormonas sexuales (G)

25

1,5

Preparados hormonales sistémicos, excl. Hormonas sexuales (H)

29

1,8

Antiinfecciosos en general para uso sistémico (J)

516

31,4

Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores (L)

399

24,3

Sistema musculoesquelético (M)

80

4,9

Sistema nervioso (N)

330

20,1

Productos antiparasitarios, insecticidas y repelentes (P)

4

0,2

Sistema respiratorio (R)

22

1,3

Órganos de los sentidos (S)

9

0,5

Varios (V)

42

2,6

1645

100

Total

3.4.

Reacciones adversas

En total se han notificado 2997 reacciones adversas procedentes de las 1210 notificaciones recibidas. La clasificación de las mismas según los órganos y sistemas afectados se muestra en la tabla 14. Los Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración y los trastornos del sistema nervioso son los más notificados. Los trastornos generales y en el lugar de aplicación son los que con mayor frecuencia aparecen relacionados con las reacciones adversas a vacunas, seguidos de trastornos de la piel y tejido subcutáneo.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

93

3,1

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

92

3,1

Trastornos vasculares

76

2,5

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

69

2,3

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

68

2,3

Trastornos del sistema inmunológico

64

2,1

Trastornos cardiacos

51

1,7

Trastornos oculares

47

1,6

Trastornos renales y urinarios

46

1,5

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

44

1,5

Procedimientos médicos y quirúrgicos

37

1,2

Trastornos hepatobiliares

31

1,0

Circunstancias sociales

23

0,8

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

14

0,5

Trastornos del oído y del laberinto

10

0,3

Trastornos endocrinos

5

0,2

Trastornos congénitos, familiares y genéticos

2

0,1

2997

100

Total

Tabla 14. Reacciones adversas notificadas según la clasificación meddra Órgano-Sistema afectado (SOC). Órgano/Sistema

n

%

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

678

22,6

Trastornos del sistema nervioso

320

10,7

Trastornos gastrointestinales

295

9,8

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

220

7,3

Trastornos psiquiátricos

195

6,5

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

159

5,3

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

137

4,6

Infecciones e infestaciones

111

3,7

Exploraciones complementarias

110

3,7

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Resumen de notas de seguridad

Resumen de notas de seguridad RIESGO DE DESCOMPENSACIÓN E INSUFICIENCIA HEPÁTICA TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE ▼VIEKIRAX® Viekirax® y Exviera® son dos medicamentos antivirales indicados, en combinación con otros medicamentos, para el tratamiento de la hepatitis C crónica en adultos. Viekirax® contiene ombitasvir, paritaprevir y ritonavir y Exviera® dasabuvir. Se han notificado casos de descompensación e insuficiencia hepática en pacientes tratados con Viekirax® como único tratamiento antiviral o en combinación con Exviera® o con ribavirina. La mayor parte de los casos graves tuvieron lugar en pacientes que antes de comenzar el tratamiento antiviral ya presentaban cirrosis avanzada o descompensada. Tras la evaluación europea de la información disponible y teniendo en cuenta el mecanismo de acción de los antivirales implicados, se ha concluido que, aunque la propia enfermedad hepática subyacente dificulta la evaluación de los casos notificados, el riesgo potencial de lesión hepática de estos medicamentos no puede excluirse.

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•

•

No se recomienda administrar Viekirax®, sólo o en combinación con Exviera®, en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y permanece contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). En aquellos pacientes Child-Pugh B actualmente en tratamiento, se recomienda vigilar la posible aparición de descompensación hepática como se indica a continuación para los pacientes con cirrosis hepática. En pacientes con cirrosis a los que se les vaya a administrar Viekirax®, concomitantemente o no con Exviera®, se deberá: • •

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Vigilar la aparición de signos o síntomas de descompensación hepática durante el tratamiento. Monitorizar la función hepática mediante pruebas analíticas (entre las que se incluirán determinaciones de bilirrubina directa) antes de comenzar el tratamiento, durante las primeras 4 semanas después de instaurado éste y poste-

Bol.farmacovigil.Comunitat Valencia.2016; VII(88): 17-23

riormente cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se produzca descompensación hepática clínicamente relevante deberá suspenderse el tratamiento inmediatamente.

FINGOLIMOD (▼GILENYA®): RECOMENDACIONES SOBRE LOS RIESGOS RELACIONADOS CON SU EFECTO INMUNOSUPRESOR Fingolimod (Gylenya®) es un medicamento inmunosupresor autorizado en monoterapia como tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa. Debido a su mecanismo de acción, fingolimod produce una reducción importante de los linfocitos circulantes con un efecto inmunosupresor que puede predisponer a reacciones adversas graves. Tras la revisión periódica de los datos de farmacovigilancia, se ha identificado el riesgo de algunas reacciones adversas graves relacionadas con su carácter inmunosupresor como son: •

Infecciones oportunistas, incluyendo leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): el efecto inmunosupresor de fingolimod aumenta el riesgo de infecciones virales (herpes simple, varicela zoster), fúngicas (por ejemplo meningitis criptocócica) o bacterianas (micobacterias atípicas). Los datos recogidos hasta la fecha muestran que se ha notificado un número elevado de infecciones, algunas de ellas graves. En relación con la LMP, se han notificado casos de LMP en pacientes tratados con fingolimod a nivel mundial, concretamente 3 casos confirmados en pacientes sin tratamiento previo con natalizumab y otros 17 casos sopechosos de LMP en los que el paciente había recibido previamente con natalizumab. Se desconoce la influencia de la linfopenia en la exactitud del test de anticuerpos frente al VJC, adicionalmente se debe considerar que un resultado negativo en este test no descarta la posibilidad de una infección posterior por el VJC.

•

Carcinoma cutáneo de células basales y linfoma: se han notificado casos de carcinoma de células basales. Estos casos proceden tanto de los ensayos clínicos como de la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas después de la comercialización. Adicionalmente, se han notificado casos de linfoma en pacientes tratados con fingolimod. El uso de fingolimod está contraindicado en pacientes con enfermedad maligna activa.

En base a ello, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios acerca de lo siguiente: •

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Basándose en los datos disponibles y con objeto de prevenir los riesgos asociados a fingolimod, reBoletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana

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Resumen de notas de seguridad

lacionados con su efecto inmunosupresor, se recomienda a los profesionales sanitarios: •

Considerar la posible aparición de LMP e informar a los pacientes de los síntomas sugestivos de la misma, recomendándoles que busquen atención médica en el caso de que estos aparezcan.

•

Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod debe disponerse de una resonancia magnética (RNM) cerebral de referencia (realizada durante los tres meses previos).

•

Prestar atención durante las resonancias magnéticas rutinarias a la posible aparición de lesiones que sugieran LMP, y suspender el tratamiento en caso de sospecha y hasta esta se haya descartado.

•

No iniciar el tratamiento con fingolimod en pacientes con infección grave activa hasta su completa resolución y valorar la suspensión del mismo en el caso de aparición de infección grave. Deben reconsiderarse los beneficios y riesgos antes de reiniciar el tratamiento con fingolimod.

•

•

Continuar vigilando la posible aparición de infecciones después de la suspensión del tratamiento ya que el tiempo de eliminación de fingolimod puede prolongarse hasta dos meses. Vigilar la aparición de lesiones cutáneas, llevando a cabo una evaluación dermatológica al inicio del tratamiento y, al menos, anualmente a lo largo del mismo.

Finalmente, se recuerda que antes de iniciar el tratamiento con fingolimod se debe disponer de un hemograma reciente con objeto de descartar el efecto inmunosupresor de tratamientos previos, realizándose además controles periódicos (p. ej. cada tres meses) y en caso de signos de infección.

DIMETILFUMARATO (TECFIDERA®): NUEVAS RECOMENDACIONES DE USO PARA PREVENIR EL RIESGO DE LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA (LMP) Dimetilfumarato (Tecfidera®) es un éster del ácido fumárico, que se encuentra autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente. Hasta el momento y desde que se iniciara su comercialización en el año 2013, se han identificado a nivel mundial tres casos de LMP asociados al tratamiento con Tecfidera®. Ninguno de estos pacientes había recibido tratamiento previo con medicamentos Boletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana

asociados con un riesgo de LMP y todos ellos tuvieron anticuerpos anti-VJC positivos en el momento del diagnóstico de LMP. La aparición de linfopenia grave y prolongada (recuentos linfocitarios inferiores a 0,5x109/l a lo largo de más de seis meses) durante el tratamiento con dimetilfumarato ha sido identificada como un posible factor de riesgo para el desarrollo de LMP. La LMP es una enfermedad desmielinizante de curso subagudo o crónico que afecta a la sustancia blanca subcortical del sistema nervioso central y que está causada por un papovavirus oportunista, el virus John Cunninghan (virus JC), el cual suele estar presente en la población general, pero que sólo origina LMP si el sistema inmunitario se encuentra debilitado. Se trata de una enfermedad rara pero grave que puede llegar a provocar la muerte o la severa discapacidad del paciente. Con el objeto de intentar reducir el riesgo de LMP asociado a la administración de dimetilfumarato y de detectar precozmente su aparición, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:

• Antes de iniciar el tratamiento: • •

Informar a los pacientes acerca del riesgo de desarrollar LMP así como de los síntomas sugestivos de la misma. Realizar un hemograma completo y disponer de una resonancia magnética (RNM) cerebral a modo de referencia (realizada durante los tres meses previos).

• Una vez iniciado el tratamiento: • •

•

Realizar hemogramas completos cada tres meses. Considerar la posible interrupción del tratamiento si el paciente desarrolla linfopenia grave y prolongada. En caso de que se considere pertinente continuar administrando el medicamento, se deberá informar al paciente acerca del incremento de riesgo de desarrollar LMP y valorar conjuntamente si dicho riesgo potencial supera los beneficios. Si conjuntamente se decide continuar el tratamiento, se recomienda realizar RNM con mayor frecuencia, con el objeto de llevar a cabo una vigilancia más estrecha del paciente. En cualquier caso, siempre que se sospeche LMP deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con dimetilfumarato hasta descartar el diagnóstico.

VACUNAS FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: LOS DATOS NO APOYAN SU RELACIÓN CON LOS SÍNDROMES CRPS Y POTS Tal como se informaba en la nota MUH (FV) 8/2015, 18

Resumen de notas de seguridad

el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha revisado los datos disponibles con objeto de clarificar si existe vinculación entre la administración de estas vacunas y la aparición de dos síndromes: el síndrome de dolor regional complejo (en inglés CRPS) y el síndrome de taquicardia postural ortostática (en inglés POTS), a raíz de la notificación de varios casos, particularmente en algunos países (Dinamarca, Japón). El síndrome de dolor regional complejo (CRPS) es un cuadro de dolor crónico desproporcionado respecto a la causa desencadenante, que afecta a una extremidad, se acompaña de manifestaciones disautonómicas y ocurre generalmente tras un traumatismo e inmovilización del miembro. Su diagnóstico es habitualmente tardío tras el inicio de los síntomas. El síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS) se manifiesta típicamente con taquicardia persistente tras ortostatismo en ausencia de hipotensión y se acompaña de otras manifestaciones sistémicas inespecíficas (síncope, astenia, cefalea, mareo, palpitaciones). Es una entidad mal definida que ha tenido diferentes denominaciones. El PRAC ha evaluado los casos notificados que se han presentado posteriormente a la administración de la vacuna frente a VPH y los ha comparado con los casos que podrían esperarse en la población femenina de edad similar (unos 150 casos anuales por millón, tanto de CRPS como de POTS). Dicho análisis no apoya que ocurran más casos con posterioridad a la vacunación aun teniendo en cuenta la posible infranotificación de casos. Tampoco se ha apreciado la existencia de un patrón temporal entre la administración de la vacuna y la aparición de los síntomas. En relación a los casos sugerentes de POTS, algunos de los síntomas notificados podrían corresponder a un síndrome de fatiga crónica. Un estudio de base poblacional no ha encontrado asociación entre la vacuna frente al VPH y el síndrome de fatiga crónica. El PRAC analizó también la información procedente de otras fuentes incluyendo los ensayos clínicos y la bibliografía científica. Adicionalmente ha evaluado la información proporcionada por expertos en los referidos síndromes y por representantes de mujeres afectadas y no ha encontrado datos que sugieran una relación causal de los mismos con la administración de la vacuna frente al VPH. El PRAC ha concluido, por tanto, que los datos disponibles no apoyan que la vacuna del VPH pueda causar CRPS o POTS. El balance beneficio-riesgo de estas vacunas se sigue considerando positivo y no se han recomendado cambios en sus condiciones de uso autorizadas. Hasta la fecha se han vacunado frente al VPH más de 19

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80 millones de mujeres en todo el mundo, en España se han distribuido alrededor de 6 millones de dosis. El cáncer de cérvix es la cuarta causa de muerte por cáncer en mujeres, y las medidas de prevención, incluyendo tanto una adecuada cobertura del cribado de detección precoz del cáncer de cuello uterino, como la vacunación frente al VPH, se consideran estrategias clave para la reducción de su incidencia a largo plazo La AEMPS seguirá realizando una vigilancia y evaluación continuada de la nueva evidencia que pueda generarse, en colaboración con la red europea de agencias.

MICOFENOLATO MOFETILO Y MICOFENOLATO SÓDICO: RIESGO DE MALFORMACIONES CONGÉNITAS Y ABORTO ESPONTÁNEO Tanto el micofenolato mofetilo como el micofenolato sódico son profármacos que tras ser administrados se absorben rápida y completamente transformándose en su forma farmacológica activa, el ácido micofenólico, dotado de potentes efectos citostáticos sobre los linfocitos T y B. En combinación con ciclosporina y corticosteroides, el micofenolato sódico está indicado para la profilaxis del rechazo agudo en pacientes adultos sometidos a trasplante renal alogénico, y el micofenolato mofetilo para la profilaxis del rechazo agudo de este mismo trasplante así como del cardíaco y del hepático. Tras la revisión de todos los datos disponibles sobre el riesgo de malformaciones congénitas asociadas a la administración de los mencionados principios activos, se ha identificado lo siguiente: •

Se confirma el potente efecto teratogénico del micofenolato mofetilo y del micofenolato sódico en humanos. En caso de exposición durante el embarazo, se incrementa tanto el riesgo de malformaciones congénitas como de aborto espontáneo. • La incidencia de malformaciones congénitas se estima en un 23%-27% de los recién nacidos vivos de mujeres expuestas a micofenolato mofetilo frente al 4%-5% en mujeres tratadas durante el embarazo con otros inmunosupresores. • Las malformaciones más frecuentemente identificadas han sido las siguientes: faciales (ej. labio leporino, paladar hendido, micrognatia, hipertelorismo); oculares (ej. coloboma); óticas (ej. atresia del conducto auditivo externo); traqueo-esofágicas (ej. atresia de esófago); digitales (ej. polidactilia, sindactilia); renales; cardiacas (ej. defectos de los septos auriculares y ventriculares) y del sistema nerBoletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana

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Resumen de notas de seguridad

vioso (ej. espina bífida). Se han notificado casos de aborto espontáneo en un 45%-49% de mujeres expuestas a micofenolato mofetilo frente al 12-33% en mujeres tratadas durante el embarazo con otros inmunosupresores.

En base a ello, AEMPS establece las siguientes recomendaciones dirigidas a los profesionales sanitarios: •

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En mujeres embarazadas el micofenolato mofetilo y el micofenolato sódico sólo se administrarán en caso de que no se pueda utilizar ninguna otra alternativa terapéutica disponible. Antes de administrar micofenolato de mofetilo o micofenolato sódico a mujeres con capacidad de gestación se deberá: 1. Descartar la existencia de un embarazo. Se recomienda realizar dos pruebas analíticas (sangre u orina) separadas entre sí por un plazo de 8-10 días. 2. Constatar que la mujer está adoptando medidas anticonceptivas eficaces, recomendándole utilizar simultáneamente dos métodos complementarios durante todo el tratamiento y hasta 6 semanas después de haberlo finalizado. A los varones se les explicará, que durante el tratamiento y hasta 90 días después de que éste haya finalizado deberán utilizar preservativo en sus relaciones sexuales. Asimismo se recomienda que sus parejas adopten medidas anticonceptivas eficaces durante este mismo periodo.

RIESGO DE CETOACIDOSIS DIABÉTICA ASOCIADA AL USO DE CANAGLIFLOZINA, DAPAGLIFLOZINA Y EMPAGLIFLOZINA Canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina son antidiabéticos orales, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). Dicho cotransportador es el responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto reduce sus concentraciones plasmáticas. Los inhibidores del SGLT2 están autorizados para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (bien en monoterapia o en asociación con otros medicamentos hipoglucemiantes). El primero de ellos (dapagliflozina) se comercializó en España en diciembre de 2013. Actualmente están disponibles los siguientes medicamentos: canagliflozina: ▼Invokana®; dapagliflozina: ▼Forxiga® y ▼Xigduo® (este combinado con metformina); y empagliflozina: ▼Jardiance®. Boletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética en pacientes que se encontraban en tratamiento con estos medicamentos, la mayoría de los cuales requirieron hospitalización del paciente. Un tercio de los casos notificados hasta la fecha ocurrieron en pacientes diagnosticados de diabetes mellitus tipo 1, indicación no autorizada. En muchos de los pacientes la presentación del cuadro clínico fue inusual, con ascensos moderados de los niveles de glucosa en sangre (niveles por debajo de los 250mg/dl), sin hiperglucemia concomitante como es habitual en la cetoacidosis diabética, incluso en algún paciente llego a producirse hipoglucemia. Esta presentación atípica puede retrasar el diagnóstico. Hasta el momento no ha podido establecerse el mecanismo subyacente por el que estos inhibidores de SGLT2 podrían desencadenar una cetoacidosis diabética. El PRAC ha iniciado una revisión detallada de toda la información disponible. La AEMPS informará acerca del resultado de la evaluación actualmente en curso así como de las medidas que pudieran derivarse. Entre tanto recomienda a los profesionales sanitarios: •

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Realizar la determinación de cuerpos cetónicos en pacientes en tratamiento con algún inhibidor del SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina) que desarrollen síntomas sugestivos de cetoacidosis diabética, incluso cuando los niveles de glucemia no sugieran el diagnóstico. Informar a los pacientes de este riesgo potencial y de su sintomatología, indicándoles que acudan al médico en el caso de que estos síntomas se presenten. Asimismo se recuerda que estos medicamentos se encuentran exclusivamente indicados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

RIESGO DE BRADICARDIA SEVERA Y BLOQUEO CARDIACO ASOCIADO A LA ADMINISTRACIÓN DE ▼HARVONI®, Y LA COMBINACIÓN DE ▼SOVALDI® MÁS ▼DAKLINZA®, CON AMIODARONA Acaba de finalizar la revisión europea acerca del posible efecto bradicardizante de la administración conjunta de determinadas combinaciones de medicamentos frente a la hepatitis C con amiodarona. En concreto y hasta abril de 2015, se han notificado un total de ocho casos de bradicardia severa o bloqueo cardiaco con la administración de Harvoni® (sofosbuvir y ledipasvir), y con la combinación de Sovaldi® (sofosbuvir) y Daklinza® (daclatasvir), en pacientes que se encontraban en tratamiento previo con el citado antiarrítmico. En tres de estos casos se estaba administrando amiodarona y Harvoni® y en los cinco restantes amiodarona más una combinación de Sovaldi® y 20

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Daklinza®. Uno de los ocho pacientes falleció a causa de una parada cardiaca y dos precisaron de la implantación de un marcapasos. En todos los casos, el inicio de la bradicardia tuvo lugar dentro de las primeras 24 horas después de instaurar el tratamiento frente a la hepatitis C. En dos pacientes la reintroducción de la terapia antiviral en el contexto del tratamiento continuado con amiodarona provocó la recurrencia de la bradicardia. En un paciente la reintroducción del tratamiento frente a la hepatitis C después del primer episodio dio lugar a un nuevo cuadro de bradicardia a pesar de haber retirado la amiodarona 8 días antes, pero no volvió a recurrir cuando se reintrodujo el tratamiento frente a la hepatitis C 8 semanas después de retirar el antiarrítmico. El mecanismo de acción subyacente no ha podido establecerse. Se están investigando casos adicionales que implican el uso combinado de sofosbuvir con diferentes antivirales de acción directa como daclatasvir o ledipasvir, así como otros en los que los pacientes no se encontraban en tratamiento con amiodarona. En base a lo anteriormente expuesto, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente: •

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Realizar seguimiento de aquellos pacientes en tratamiento con amiodarona a los que se les instaure terapia concomitante con Harvoni® o con una combinación de Sovaldi® y Daklinza®. Asimismo y dada la prolongada vida media de este antiarrítmico, se deberá vigilar también a aquellos pacientes que inicien terapia con los citados antivirales y hayan suspendido amiodarona en los meses previos. En pacientes que se encuentren en tratamiento con Harvoni® o con una combinación de Sovaldi® y Daklinza®, administrar amiodarona, sólo si otros antiarrítmicos están contraindicados o no han sido tolerados por el paciente. Si su administración es inevitable, los pacientes deberán ser estrechamente monitorizados, especialmente durante la primera semana de tratamiento. A aquellos que presenten alto riesgo de desarrollar bradicardia se les realizará la monitorización en un entorno clínico apropiado, durante las 48 horas posteriores a la instauración concomitante de amiodarona. Informar a los pacientes que se encuentren en tratamiento con amiodarona y Harvoni® o con amiodarona más Sovaldi® y Daklinza® acerca del riesgo de bradicardia, y advertirles de que deben consultar con un médico, en caso de experimentar síntomas sugestivos.

POMALIDOMIDA (▼IMNOVID®): RIESGO DE TOXICIDAD HEPÁTICA GRAVE, INSU21

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FICIENCIA CARDIACA Y ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL Pomalidomida es un agente inmunomodulador que, en combinación con dexametasona, se encuentra indicada en pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento. En la revisión llevada a cabo como parte del proceso de evaluación periódica de la seguridad de este medicamento, se ha identificado que pomalidomida puede provocar toxicidad hepática grave, insuficiencia cardiaca y enfermedad pulmonar intersticial (EPI). Ya era conocido que pomalidomida puede producir elevaciones de los niveles de alanina-aminotransferasa y bilirrubina. Sin embargo durante la revisión realizada se observaron casos de toxicidad hepática grave, principalmente de hepatitis aguda, que requirieron de la hospitalización del paciente y la suspensión del tratamiento. Según los datos disponibles, parece que los 6 primeros meses de tratamiento es el periodo de mayor riesgo de aparición de reacciones hepáticas graves. Los casos de insuficiencia cardiaca y acontecimientos relacionados, entre los que se incluyen insuficiencia cardiaca congestiva y edema agudo de pulmón, tuvieron lugar principalmente en pacientes con patología cardiaca preexistente o factores de riesgo asociados y en la mayoría de los casos se desarrollaron durante los primeros 6 meses de tratamiento con pomalidomida. Asimismo se observaron casos de EPI y neumonitis. Generalmente la aparición de los síntomas respiratorios tuvo lugar durante los 6 primeros meses de tratamiento con pomalidomida si bien existen casos descritos en los que el cuadro clínico tuvo lugar hasta 18 meses después de haber comenzado el tratamiento. Se ha observado que habitualmente, la EPI desaparece tras la suspensión definitiva de pomalidomida y la administración de terapia con corticoides. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios: •

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Monitorizar periódicamente la función hepática de los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento con pomalidomida y posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. En caso de que sea necesario el tratamiento en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente o con factores de riesgo, vigilar la evolución del paciente o la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Descartar EPI en caso de inicio repentino o empeoramiento de los síntomas pulmonares de pacientes que se encuentren en tratamiento con pomalidomida. El tratamiento con pomalidomida deberá interrumpirse mientras se investiga el cuaBoletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana

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dro clínico sugestivo y sólo deberá reanudarse tras la evaluación del balance beneficio-riesgo de su reintroducción.

RIESGO CARDIOVASCULAR DE DOSIS ALTAS DE IBUPROFENO O DEXIBUPROFENO: RECOMENDACIONES DE USO Ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) autorizado para el tratamiento de procesos dolorosos de intensidad leve y moderada, tratamiento de la fiebre y el tratamiento sintomático de procesos reumáticos e inflamatorios. Actúa mediante la inhibición no selectiva de la ciclooxigenasa (COX), reduciendo la síntesis de prostaglandinas. Dexibuprofeno es el enantiómero activo de ibuprofeno y sus usos son equiparables, aunque ambos no son equipotentes. El PRAC ha finalizado la revisión acerca del riesgo cardiovascular asociado a la administración por vía sistémica de ibuprofeno. Esta revisión es continuación de las realizadas anteriormente que concluyeron que el uso de los AINE en general se asocia a un pequeño incremento del riesgo cardiovascular (ver Nota Informativa de la AEMPS MUH (FV), 15/2012). Adicionalmente, el PRAC ha evaluado la potencial interacción entre ibuprofeno/dexibuprofeno y ácido acetilsalicílico (AAS) cuando este último se administra a dosis bajas en prevención cardiovascular. Las principales conclusiones han sido las siguientes: •

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Los datos procedentes de ensayos clínicos, estudios observacionales y metaanálisis confirman que la administración de dosis altas de ibuprofeno (iguales o mayores a 2.400 mg/día) se asocian con un mayor riesgo de trombosis arterial, siendo este riesgo equiparable al de los inhibidores de la COX2 a dosis estándar. La información disponible no sugiere que dosis de ibuprofeno de hasta 1.200 mg/día, que son las generalmente utilizadas en su uso como analgésico/antiinflamatorio ocasional o antitérmico, se asocien a un incremento de riesgo cardiovascular. Respecto a la potencial interacción con el ácido acetil salicílico, los estudios farmacodinámicos indican que ibuprofeno disminuye el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico. Aunque los datos epidemiológicos disponibles hasta la fecha no sugieren que tal interacción resulte clínicamente significativa, no puede excluirse la posibilidad de que el efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico se reduzca con la administración regular y continua de ibuprofeno. Todas las conclusiones anteriores son igualmente aplicables a dexibuprofeno, teniendo en cuenta que no son equipotentes y 2.400 mg de ibuprofeno equivalen a 1.200 mg de dexibuprofeno.

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Respecto al uso actual en España de dosis altas de ibuprofeno o dexibuprofeno, los datos de prescripción disponibles en la base de datos BIFAP, indican que menos del 2% de los pacientes a los que se prescribe ibuprofeno reciben dosis de 2.400 mg/día mientras que para dexibuprofeno, que se utiliza mucho menos que ibuprofeno, la proporción de pacientes a los que se prescribe una dosis alta (1.200 mg/día) es mayor. De acuerdo a las conclusiones anteriormente expuestas, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente: •

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En pacientes con patología cardiovascular grave como insuficiencia cardiaca (clasificación II-IV de New York Heart Association-NYHA), cardiopatía isquémica establecida, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular se evitará la administración de: • ibuprofeno a dosis altas (2.400 mg diarios o superiores). • dexibuprofeno a dosis altas (1.200 mg diarios o superiores). Antes de iniciar tratamiento a largo plazo con ibuprofeno o dexibuprofeno, principalmente si se requieren dosis altas, se deberán considerar los factores de riesgo cardiovascular del paciente. Al igual que con todos los antiinflamatorios no esteroideos, se debe utilizar la dosis más baja posible durante el menor tiempo posible que permita controlar los síntomas de acuerdo con el objetivo terapéutico establecido. En el caso de utilizar dexibuprofeno, se recuerda que la dosis equivale a la mitad de la dosis de ibuprofeno.

CODEÍNA: NUEVAS RESTRICCIONES DE USO COMO ANTITUSÍGENO EN PEDIATRÍA La codeína es un opioide que se encuentra autorizado para el tratamiento sintomático del dolor de intensidad leve o moderada y de la tos improductiva. En el año 2013, el PRAC llevó a cabo una revisión acerca de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos que contenían codeína y se encontraban indicados para el tratamiento del dolor en la población pediátrica. Dicha revisión se inició tras haberse conocido varios casos graves, algunos de ellos mortales, de niños que habían sufrido intoxicación por morfina tras haber recibido codeína como analgésico (puede consultarse esta información al completo en la NI MUH (FV), 17/2013). Estos casos tuvieron lugar debido a que el efecto farmacológico de la codeína se debe a su transformación en morfina gracias a la enzima CYP2D6 del citocromo P450. Algunas personas son genéticamente metabolizadores ultrarrápidos, lo que implica que 22

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transforman la codeína en morfina más rápidamente y que, por tanto, tienen más posibilidades de presentar intoxicación por morfina. El porcentaje de metabolizadores ultrarrápidos es variable y depende del origen étnico. Una vez finalizada dicha revisión, el PRAC inició una nueva evaluación considerando que los riesgos detectados podrían ser extrapolables a la utilización de codeína para el tratamiento de la tos asociada a procesos catarrales en población pediátrica. Concluida esta nueva evaluación, las principales conclusiones han sido las siguientes: •

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Existe escasa evidencia científica que avale el uso de codeína para el tratamiento de la tos asociada a procesos catarrales en niños, siendo estos procesos en la mayoría de los casos de carácter autolimitado. Aunque la intoxicación por morfina puede producirse a cualquier edad, los niños menores de 12 años presentan un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas tras la administración de codeína, pudiendo resultar tales reacciones especialmente graves en aquellos que son metabolizadores ultrarrápidos. Este riesgo también es aplicable a aquellos pacientes que independientemente de la edad presenten compromiso de la función respiratoria por patologías subyacentes. El abordaje terapéutico de la tos crónica en niños deberá ser preferentemente etiológico. Son de aplicación las recomendaciones anteriores de la evaluación de codeína como analgésico, tanto para los pacientes metabolizadores ultrarrápidos como para las mujeres que se encuentren

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en periodo de lactancia. En base a dichas conclusiones, y en espera de la decisión final europea, la AEMPS establece las siguientes recomendaciones acerca del uso de codeína para el tratamiento de la tos asociada a procesos catarrales en población pediátrica: •

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No utilizar codeína en: • menores de 12 años de edad. • aquellos pacientes que se sabe son metabolizadores ultrarrápidos, debido a que presentan un alto riesgo de sufrir una intoxicación por morfina. • mujeres durante la lactancia, debido al riesgo que presentaría el niño de sufrir reacciones adversas graves en caso de que la madre fuese metabolizadora ultrarrápida. No es aconsejable el uso de codeína en pacientes de 12 a 18 años de edad que presenten compromiso de la función respiratoria debida por ejemplo a trastornos neuromusculares, patología respiratoria o cardiaca grave, infecciones pulmonares, trauma múltiple o pacientes que hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos.

En cuanto al uso de codeína en población pediátrica en España, la información procedente de la Base de datos de Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP) de la AEMPS indica que el uso de codeína en niños de entre 2 y 11 años es mayoritariamente como antitusígeno siendo prácticamente inexistente en menores de 2 años.

El texto íntegro de las alertas de seguridad de medicamentos emitidas por la AEMPS está disponible en la página Web: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/home.htm

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Se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente, a través de: http://www.san.gva.es/web/dgfps/farmacovigilancia, pudiéndose notificar también a través de la Web https://www.notificaram.es. Reacciones adversas que deben ser notificadas: Todas las reacciones a medicamentos sujetos a seguimiento adicional, identificados por el triángulo negro (▼). Para el resto de medicamentos: Reacciones graves, (que ocasionen la muerte o pongan en peligro la vida, exijan hospitalización o prolongación, ocasionen discapacidad o invalidez significativa, constituyan una anomalía congénita o defecto de nacimiento y las que se consideren importantes desde el punto de vista médico) y Reacciones no descritas en la ficha técnica del medicamento.

Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana. Servicio de Ordenación, Control y Vigilancia de Productos Farmacéuticos. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios C/ Micer Mascó 31-33, 46010 Valencia Teléfonos: 96.192.83.42 / 96.192.87.88 / 96.192.83.34 / 96.192.87.84 FAX: 961928811 Correo electrónico: [email protected] Notificación electrónica: http://www.san.gva.es/val/prof/dgf/homedgf.html Boletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana

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