HTA-Bericht 27

medizinwissen

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichteter Stents bei koronarer Herzkrankheit Vitali Gorenoi, Charalabos-Markos Dintsios, Anja Hagen

Health Technology Assessment

Herausgeber: Deutsche Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI)

In der elektronischen Zeitschrift gms Health Technology Assessment der Deutschen Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) werden Forschungsbeiträge, Untersuchungen, Umfragen usw. als Diskussionsbeiträge im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung veröffentlicht. Die Verantwortung für den Inhalt obliegt den jeweiligen Autoren bzw. der jeweiligen Autorin / Autor.

Deutsche Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI)

Informationssystem Health Technology Assessment (HTA) in der Bundesrepublik Deutschland

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichteter Stents bei koronarer Herzkrankheit

Vitali Gorenoi, Charalabos-Markos Dintsios, Anja Hagen

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Schriftenreihe Health Technology Assessment, Bd. 27 ISSN: 1864-9645 1. Auflage 2005 © DAHTA@DIMDI. Alle Rechte, auch die des Nachdrucks von Auszügen, der photomechanischen Wiedergabe und der Übersetzung, vorbehalten.

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III

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Vorbemerkungen Die Deutsche Agentur für Health Technology Assessment beim Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) hat die Kooperationsgruppe Technische Hochschule Berlin – Medizinische Hochschule Hannover mit dem HTA-Bericht „Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichteter Stents bei koronarer Herzkrankheit“ beauftragt. Nachdem im Juni 2005 ein vorläufiger Endbericht vorgelegt wurde, wird mit der vorliegenden Arbeit eine endgültige Version nach der Einarbeitung der Kommentare des Gutachterverfahrens eingereicht. Das interne Gutachten, eine inhaltliche und eine formale Kontrolle der Arbeit, wurde von Mitarbeitern von DAHTA@DIMDI durchgeführt. Die externe Begutachtung erfolgte durch Prof. Dr. Thomas Meinertz, Medizinische Klinik III, Schwerpunkte Kardiologie und Angiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Die Basis der Finanzierung des Gesamtberichts bildet der gesetzliche Auftrag nach Artikel 19 des GKV-Gesundheitsreformgesetzes 2000 und erfolgte durch die Deutsche Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung.

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IV

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Inhaltsverzeichnis 1

Gesundheitspolitischer Hintergrund................................................................................................. 1

2

Zusammenfassung ............................................................................................................................. 3

3

2.1

Einleitung ...................................................................................................................................... 3

2.2

Fragestellung ................................................................................................................................ 3

2.3

Methodik ....................................................................................................................................... 3

2.4

Ergebnisse .................................................................................................................................... 3

2.5

Diskussion .................................................................................................................................... 4

2.6

Schlussfolgerung .......................................................................................................................... 4

Kurzfassung ........................................................................................................................................ 5 3.1

Einleitung ...................................................................................................................................... 5

3.2

Fragestellung ................................................................................................................................ 5

3.3

Medizinische Bewertung ............................................................................................................... 5

3.3.1

Methodik................................................................................................................................. 5

3.3.2

Ergebnisse ............................................................................................................................. 6

3.3.3 3.4 3.4.1

Methodik................................................................................................................................. 7

3.4.2

Ergebnisse ............................................................................................................................. 7

3.4.3

4

Diskussion .............................................................................................................................. 8

3.5

Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse......................................................................... 8

3.6

Schlussfolgerung .......................................................................................................................... 8

Wissenschaftliche Kurzfassung ...................................................................................................... 10 4.1

Einleitung / wissenschaftlicher Hintergrund ................................................................................ 10

4.2

Fragestellung .............................................................................................................................. 12

4.3

Medizinische Bewertung ............................................................................................................. 12

4.3.1

Methodik............................................................................................................................... 12

4.3.2

Ergebnisse ........................................................................................................................... 14

4.3.3

Diskussion ............................................................................................................................ 20

4.4

5

Diskussion .............................................................................................................................. 7 Ökonomische Bewertung.............................................................................................................. 7

Ökonomische Bewertung............................................................................................................ 24

4.4.1

Methodik............................................................................................................................... 24

4.4.2

Ergebnisse ........................................................................................................................... 26

4.4.3

Diskussion ............................................................................................................................ 28

4.5

Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse....................................................................... 32

4.6

Schlussfolgerung ........................................................................................................................ 33

Hauptdokument................................................................................................................................. 35 5.1

Einleitung / wissenschaftlicher Hintergrund ................................................................................ 35

5.1.1

Koronare Herzkrankheit ....................................................................................................... 35

5.1.1.1

Klinische Aspekte der koronaren Herzkrankheit ............................................................. 35

5.1.1.2

Epidemiologie der koronaren Herzkrankheit ................................................................... 35

5.1.1.3

Kosten der koronaren Herzkrankheit .............................................................................. 36

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V

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

5.1.1.4 5.1.2

Behandlung der Koronarstenose bei koronarer Herzkrankheit ....................................... 36

Stenting bei koronaren Herzkrankheit .................................................................................. 37

5.1.2.1

Stents.............................................................................................................................. 37

5.1.2.2

Durchführung einer Stentimplantation............................................................................. 37

5.1.2.3

Sozioökonomische Aspekte der Anwendung von Stents ................................................ 37

5.1.2.4

Komplikationen des Stenting........................................................................................... 38

5.1.2.5

Wirksamkeit des Stenting auf die Koronarstenose.......................................................... 39

5.1.3

In-Stent-Restenose .............................................................................................................. 39

5.1.3.1

Definition der In-Stent-Restenose ................................................................................... 39

5.1.3.2

Ätiologie und Pathogenese der In-Stent-Restenose ....................................................... 39

5.1.3.3

Diagnostik der In-Stent-Restenose ................................................................................. 40

5.1.3.4

Klassifikation der In-Stent-Restenose ............................................................................. 40

5.1.3.5

Epidemiologische Bedeutung der In-Stent Restenose .................................................... 40

5.1.3.6

Behandlung der In-Stent-Restenose ............................................................................... 40

5.1.3.7

Ansätze zu Verminderung der In-Stent-Restenose......................................................... 41

5.1.4

Beschichtete Stents (mit / ohne Medikamentenfreisetzung)................................................. 41

5.1.4.1

Aufteilung und historische Entwicklung ........................................................................... 41

5.1.4.2

Wirkmechanismus der verschiedenen Beschichtungen .................................................. 41

5.1.4.2.1

Heparin-beschichtete Stents .................................................................................... 41

5.1.4.2.2

Gold-beschichtete Stents ......................................................................................... 42

5.1.4.2.3

Silicon-Carbid-beschichtete Stents .......................................................................... 42

5.1.4.2.4

Carbon-beschichtete Stents ..................................................................................... 42

5.1.4.2.5

Polytetrafluoroethylen-beschichtete Stents .............................................................. 43

5.1.4.2.6

Sirolimus-beschichtete Stents .................................................................................. 43

5.1.4.2.7

Paclitaxel-beschichtete Stents ................................................................................. 43

5.1.4.2.8

Everolimus-beschichtete Stents ............................................................................... 44

5.1.4.2.9

7-Hexanoyltaxol-beschichtete Stents ....................................................................... 44

5.1.4.2.10

Actinomycin-D-beschichtete Stents........................................................................ 44

5.1.4.2.11

Weitere beschichtete Stenttypen............................................................................ 44

5.1.4.3

In Deutschland kommerziell verfügbare wirkstofffreisetzende Stenttypen ...................... 45

5.1.4.4

Komplikationen des Stenting mit beschichteten Stents................................................... 45

5.1.4.5

Kosten des Stenting mit beschichteten Stents ................................................................ 46

5.2

Fragestellung .............................................................................................................................. 46

5.3

Medizinische Bewertung ............................................................................................................. 47

5.3.1

Methodik............................................................................................................................... 47

5.3.1.1

Informationsquellen und Recherchen ............................................................................. 48

5.3.1.2

Ein- und Ausschlusskriterien........................................................................................... 48

5.3.1.3

Erhobene Parameter aus den Studien ............................................................................ 49

5.3.1.4

Ergebnisparameter ......................................................................................................... 49

5.3.1.5

Auswertung und Bewertung der Studien......................................................................... 51

5.3.2

Ergebnisse ........................................................................................................................... 52

5.3.2.1

Informationsquellen und Recherchen ............................................................................. 52

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VI

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

5.3.2.2

5.3.2.2.1

Patienten und Läsionen............................................................................................ 54

5.3.2.2.2

Technologien............................................................................................................ 56

5.3.2.2.3

Methodik (Berichtsqualität, Präzision und interne Validität)...................................... 58

5.3.2.2.4

Ergebnisparameter................................................................................................... 59

5.3.2.3

Beschreibung der Einzelstudien...................................................................................... 64

5.3.2.3.1

Heparin-beschichtete Stents .................................................................................... 64

5.3.2.3.2

Gold-beschichtete Stents ......................................................................................... 65

5.3.2.3.3

Silicon-Carbid-beschichtete Stents .......................................................................... 69

5.3.2.3.4

Carbon-beschichtete Stents ..................................................................................... 70

5.3.2.3.5

Polytetrafluoroethylen-(PTFE)-beschichtete Stents ................................................. 73

5.3.2.3.6

Sirolimus-beschichtete Stents .................................................................................. 75

5.3.2.3.7

Paclitaxel-beschichtete Stents ................................................................................. 79

5.3.2.3.8

Everolimus-beschichtete Stents ............................................................................... 86

5.3.2.3.9

7-Hexanoyltaxol-(QP2)-beschichtete Stents ............................................................ 87

5.3.2.3.10

Actinomycin D beschichtete Stents ........................................................................ 88

5.3.2.3.11

Zusammenfassende Bewertung der RCT .............................................................. 89

5.3.2.4

5.3.3

Studienübersicht ............................................................................................................. 53

Informationssynthese ...................................................................................................... 89

5.3.2.4.1

Heparin-beschichtete Stents .................................................................................... 90

5.3.2.4.2

Gold-beschichtete Stents ......................................................................................... 90

5.3.2.4.3

Silicon-Carbid-beschichtete Stents .......................................................................... 91

5.3.2.4.4

Carbon-beschichtete Stents ..................................................................................... 92

5.3.2.4.5

Polytetrafluoroethylen-(PTFE)-beschichtete Stents ................................................. 92

5.3.2.4.6

Sirolimus-beschichtete Stents .................................................................................. 93

5.3.2.4.7

Paclitaxel-beschichtete Stents ................................................................................. 94

5.3.2.4.8

Everolimus-beschichtete Stents ............................................................................... 96

5.3.2.4.9

7-Hexanoyltaxol-beschichtete Stents ....................................................................... 96

5.3.2.4.10

Actinomycin D-beschichtete Stents ........................................................................ 96

Diskussion .......................................................................................................................... 109

5.3.3.1

Methodische Aspekte.................................................................................................... 109

5.3.3.1.1

Berichtsqualität, Studiendesign und Präzision der Studien .................................... 109

5.3.3.1.2

Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Bezugspopulationen und Technologiemodifikationen (interne Validität)......................................................... 109

5.3.3.1.3

Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere Populationen und Technologiemodifikationen (externe Validität)........................................................ 111

5.3.3.2

Interpretation und Diskussion der Ergebnisse............................................................... 111

5.3.3.2.1

Heparin-beschichtete Stents .................................................................................. 111

5.3.3.2.2

Gold-beschichtete Stents ....................................................................................... 112

5.3.3.2.3

Silicon-Carbid-beschichtete Stents ........................................................................ 113

5.3.3.2.4

Carbon-beschichtete Stents ................................................................................... 113

5.3.3.2.5

Polytetrafluoroethylen-(PTFE)-beschichtete Stents ............................................... 114

5.3.3.2.6

Sirolimus-beschichtete Stents ................................................................................ 114

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VII

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

5.3.3.2.7

Paclitaxel-beschichtete Stents ............................................................................... 117

5.3.3.2.8

Everolimus-beschichtete Stents ............................................................................. 119

5.3.3.2.9

7-Hexanoyltaxol-beschichtete Stents ..................................................................... 120

5.3.3.2.10

Actinomycin-D-beschichtete Stents...................................................................... 120

5.3.3.3

Vergleich verschiedener Stentbeschichtungen untereinander ...................................... 121

5.3.3.4

Evidenz für weitere Stentbeschichtungen ..................................................................... 121

5.3.3.5

Beantwortung der Forschungsfragen ............................................................................ 122

5.3.3.6

Perspektive für eine weitergehende Forschung ............................................................ 124

5.4

Ökonomische Bewertung.......................................................................................................... 125

5.4.1

Methodik............................................................................................................................. 125

5.4.1.1

Informationsquellen und Recherchen ........................................................................... 125

5.4.1.2

Ein- und Ausschlusskriterien......................................................................................... 125

5.4.1.3

Auswertung einzelner Publikationen ............................................................................. 126

5.4.1.4

Gesundheitsökonomische Modellierung ....................................................................... 126

5.4.2

Ergebnisse ......................................................................................................................... 129

5.4.2.1

Informationsquellen und Recherchen ........................................................................... 129

5.4.2.2

Beschreibung der Einzelstudien.................................................................................... 130

5.4.2.2.1

Sirolimus-beschichtete Stents ................................................................................ 130

5.4.2.2.2

Paclitaxel-beschichtete Stents ............................................................................... 136

5.4.2.2.3

Wirkstofffreisetzende Stents, undefiniert. ............................................................... 137

5.4.2.2.4

Weitere Stentbeschichtungen ................................................................................ 142

5.4.2.2.5

Zusammenfassung................................................................................................. 143

5.4.2.3

5.4.3

6

7

Gesundheitsökonomische Modellierung ....................................................................... 143

5.4.2.3.1

Sirolimus-beschichtete Stents ................................................................................ 144

5.4.2.3.2

Paclitaxel-beschichtete Stents ............................................................................... 148

Diskussion .......................................................................................................................... 153

5.4.3.1

Methodische Aspekte der Bewertung gesundheitsökonomischer Studien .................... 153

5.4.3.2

Interpretation der Ergebnisse einzelner gesundheitsökonomischen Studien ................ 156

5.4.3.3

Interpretation der Ergebnisse aus den Simulationsmodellen ........................................ 160

5.4.3.4

In den Simulationsmodellen nicht berücksichtigte Stenttypen....................................... 164

5.4.3.5

Vergleich verschiedener Stentbeschichtungen untereinander ...................................... 164

5.4.3.6

Beantwortung der Forschungsfragen ............................................................................ 165

5.4.3.7

Perspektive für eine weitergehende Forschung ............................................................ 165

5.5

Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse..................................................................... 166

5.6

Schlussfolgerung ...................................................................................................................... 168

Anhang ............................................................................................................................................ 169 6.1

Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................. 169

6.2

Glossar ..................................................................................................................................... 171

6.3

Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. 173

6.4

Abbildungsverzeichnis .............................................................................................................. 173

6.5

Weitere Dokumente .................................................................................................................. 174

Literaturverzeichnis........................................................................................................................ 176

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VIII

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

7.1

Verwendete Literatur................................................................................................................. 176

7.2

Eingeschlosene Literatur .......................................................................................................... 188

7.3

Ausgeschlossene Literatur........................................................................................................ 191

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IX

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

1 Gesundheitspolitischer Hintergrund Die medizinische Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland ist durch eine breiter werdende Kluft zwischen dem, was bei uneingeschränkten Ressourcen möglich wäre, und dem, was man sich tatsächlich leisten kann, charakterisiert werden könnte. Es wird von einer „Kostenexplosion im Gesundheitswesen“ gesprochen, maßgebend sind hierbei vielmehr aber (relative) Einnahmedefizite, die sich aus der Anbindung wichtiger Sozialversicherungsbeiträge an die Arbeitsentgelte ergeben. Da die Beiträge zur Kranken- und Rentenversicherung nach gängigen politischen Vorgaben und sozialrechtlichen Normen nicht weiter steigen sollen (§ 71 SGB V), müssen Kostenträger und „Leistungserbringer“ zunehmend mit knappen und unelastischen Budgets rechnen. Gleichzeitig weiten sich – mit unterschiedlicher Dynamik – Angebot, Ansprüche und Nachfrage sowie der Bedarf an medizinischen Leistungen aus, wofür verschiedene Faktoren verantwortlich gemacht werden: die demographische Entwicklung (Alterung) der Bevölkerung, die Zunahme chronischer Krankheiten, der sich weiter beschleunigende medizinisch-technologische Fortschritt sowie wachsende Ansprüche an solidarisch finanzierte Gesundheitsleistungen. Durch die o. g. Entwicklung werden nicht nur die Erlöserwartungen der „Leistungserbringer“ begrenzt, sondern auch die neuerdings in den Vordergrund gestellte Funktion des Gesundheitssektors als Wachstums- und Zukunftsbranche (Stellungnahme der Zentralen Ethikkommission bei der Bundesärztekammer 2001). Diese Ressourcenknappheit in der Gesundheitsversorgung wird mit dem Begriff des „medizinisch notwendigen“ in Verbindung gebracht und die Forderung gestellt, nur noch objektiv in ihrer Wirksamkeit nachgewiesene Verfahren im Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) zu gewähren. Dies bedeutet, dass eine Begrenzung, sei es des Angebots an Leistungen, des Angebots an Leistungserbringer oder des Zugangs zu den Leistungen, notwendig ist, dabei ist diese Auswahl prinzipiell im Sozialgesetzbuch V (SGB V) getroffen. Innerhalb dieser Leistungsarten gibt der Gesetzgeber keine konkreten Leistungen vor (Mikro-Leistungskatalog), sondern beschränkt sich auf die Festlegung der Rahmenbedingungen (nämlich „ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich“, §12,1 SGB V). Bei persistierender Mittelknappheit liegt es also nahe, den Leistungskatalog zu präzisieren, um durch den Ausschluss unwirksamer Leistungen aus der Leistungspflicht oder die Reduktion der unwirksamen Erbringung sonst wirksamer Leistungen potentielle Quellen der Verschwendung zu beseitigen. Als wichtige Komponente bei den Bemühungen um eine Steigerung der Effizienz der Gesundheitssysteme wird die Evaluation der medizinischen Verfahren und Technologien (engl. Health Technology Assessment, HTA) gesehen. Die Evaluation medizinischer Technologien entwickelt sich zu einem Instrument der Gesundheitspolitik mit dem Ziel, durch die Sicherstellung der sinnvollen Anwendung des medizinischen Fortschritts die Gesundheit von Individuen bzw. der Bevölkerung zu verbessern und zur allseits geforderten „Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen” beizutragen (Perleth 2001). Die derzeitigen Schwerpunkte der Technologiebewertung im deutschen Gesundheitssystem werden über die im Internet freizugänglichen Themendatenbank der Deutschen Agentur für Health Technology Assessment beim Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) gebildet. Die Priorität der Themen für die Technologiebewertung wird vom Kuratorium HTA ja nach epidemiologischer und volkswirtschaftlicher Relevanz in einem DelphiProzess festgelegt und dem Ministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) zur Zustimmung vorgelegt (DAHTA@DIMDI 2003). 2003 wurde das Thema „Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichteter Stents bei koronarer Herzkrankheit“ für die Erstellung des HTA-Berichts als relevant für das deutsche Gesundheitssystem ausgewählt.

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1

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Koronare Herzkrankheit (KHK) gehört zu den Krankheitsbildern mit enormer epidemiologischer und volkswirtschaftlicher Bedeutung. So wurden 1999 in der Bundesrepublik Deutschland etwa 9 Millionen Arbeitsunfähigkeitstage und etwa 7,3 Millionen Krankenhaustage der in der GKVVersicherten durch ischämische Herzkrankheiten (ICD-10: I20-I25) verursacht (BMG 2000). Die Krankheitskosten für ischämische Herzkrankheiten beliefen sich in der Bundesrepublik 2002 auf 7 Mrd. € (Statistisches Bundesamt). Im selben Jahr wurden 857.007 vollstationäre Patienten mit der Diagnose ischämischer Herzkrankheit aus dem Krankenhaus entlassen (einschließlich Sterbefälle), darunter 433.786 mit einer chronischen ischämischen Herzerkrankung. 2003 wurden in Deutschland 35.492 medizinische und sonstige Rehabilitationsleistungen innerhalb der gesetzlichen Rentenversicherung in der Krankheitsgruppe „Ischämische Herzkrankheiten“ abgeschlossen. Die wichtigsten Methoden zur KHK-Behandlung bei stenosierten Gefäßen sind Bypassoperationen und perkutane Gefäßrevaskularisationen (Wiederdurchgängigmachen von Gefäßen), so genannte perkutane transluminale koronare Angioplastien (PTCA), darunter auch PTCA mit Implantation einer kleinen Gefäßstütze, Stentimplantation oder kurz Stenting. Die Zahl der jährlich durchgeführten PTCA hat sich in Deutschland seit 1990 von 33.785 auf 222.668 im Jahr 2003 erhöht. Die Zahl der Stentanwendungen pro PTCA betrug 2003 bundesweit 179.732, das sind im Bundesdurchschnitt rund 81 %. Seit den ersten Implantationen von Stents konnte die Restenoserate nach Stenting gegenüber der alleinigen Ballondilatation zwar reduziert werden, trotzdem treten auch nach Stentimplantationen weiterhin Wiederverengungen der betroffenen Gefäße (In-StentRestenosen, ISR) auf. Bei einer groben Schätzung mit etwa 180.000 Stentimplantationen pro Jahr und unter konservativer Annahme eines etwa 10 % durchschnittlichen Risikos für klinisch bedingte wiederholte Revaskularisationen nach Stenting sollte man mit etwa 18.000 klinisch relevanten ISR mit wiederholten Revaskularisationen (PTCA oder CABG) nach Stenting pro Jahr rechnen. Dies führt wiederum unter Annahmen eines Preises von € 300 pro Stent und Verwendung von nur einem Stent pro Prozedur zu jährlichen Kosten von mindestens ca. 5,4 Mio. Euro für den reinen zusätzlichen durch ISR verursachten Stentmaterialverbrauch. Die Entwicklung von beschichteten Stents hat erneut die Hoffnung auf eine deutliche Verminderung der ISR und damit verbunden eine mögliche Senkung der bisher erforderlichen Revaskularisationen nach Stenting geweckt. Beschichtete Stents und in besonderem Maß medikamentefreisetzende Stents sind allerdings gegenüber den unbeschichteten Stents des gleichen Typs mit 1.200 bis 2.400 Euro weitaus teuerer. Es müssten also Kosten in ähnlicher Höhe durch geringere Folgekosten (z. B. durch weniger notwendige Nachbehandlungen aufgrund von Restenose) eingespart werden, um im Vergleich zum konventionellen Stenting zumindest eine Kostenneutralität des Einsatzes von beschichteten Stents zu gewährleisten. Dies zeigt, dass eine wissenschaftliche Aufarbeitung der Wirtschaftlichkeit in hohem Maß relevant ist, da, wie bereits oben betont wurde, die Bewertung einer medizinischen Technologie sich bei knapper gestaltenden finanziellen Mitteln zunehmend auch auf ihre Wirtschaftlichkeit bezieht.

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2

Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

2 Zusammenfassung 2.1 Einleitung Die In-Stent-Restenose (ISR) gilt als wesentlicher limitierender Faktor des Stenting bei koronarer Herzkrankheit (KHK). Die Entwicklung von beschichteten Stents hat die Hoffnung auf eine deutlich geringere Restenosierung nach Stenting mit Senkung der Restenoserate und mit Reduktion der Rate klinischer Ereignisse geweckt.

2.2 Fragestellung Die vorliegende Analyse stellte sich den Fragen nach der medizinischen Wirksamkeit und Kosteneffektivität des Einsatzes von verschiedenen beschichteten Stenttypen bei KHK.

2.3 Methodik Die Literaturrecherche fand im Dezember 2004 in den wichtigsten medizinischen und gesundheitsökonomischen Datenbanken statt. Die medizinische Bewertung wurde auf Basis von publizierten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) durchgeführt. Studiendaten für verschiedene angiographische, sonographische und klinische Endpunkte wurden hinsichtlich ihrer methodischen Qualität überprüft und in Metaanalysen ausgewertet. Im Rahmen der gesundheitsökonomischen Bewertung wurden primäre Studien analysiert sowie Modellierungen mit klinischen Annahmen aus den Metaanalysen der medizinischen Bewertung und mit aktuellen Annahmen zu den Kosten für Deutschland durchgeführt.

2.4 Ergebnisse Medizinische Bewertung Zehn Beschichtungstypen wurden in den 26 berücksichtigten RCT angewendet. Die Ergebnisse zu Heparin-, Silicon-Carbid-, Carbon- und PTFE- Stentbeschichtungstypen konnten keine signifikanten Unterschiede in der medizinischen Wirksamkeit von beschichteten und unbeschichteten Stents nachweisen. Beim Einsatz von Sirolimus-, Paclitaxel-, Everolimus- und 7Hexanoyltaxol-freisetzenden Stents war eine signifikant geringere Restenosierung nach sechs bis neun Monaten mit Senkung der Restenoserate für Sirolimus-, Paclitaxel- und 7Hexanoyltaxol-freisetzenden Stents auf Polymerbasis (2,6 % vs. 36,2 %; RR = 0,08 [95 % CI: 0,05; 0,13], 4,3 % vs. 21,1 %; RR = 0,21 [95 % CI: 0,14; 0,32] und 7,4 % vs. 32,7 %; RR = 0,23 [95 % CI: 0,11; 0,49]) zu verzeichnen, dagegen war beim Einsatz von Gold-beschichteten und von Actinomycin-D-freisetzenden Stents die Restenosierung signifikant größer. Sirolimus- und Paclitaxel-freisetzende Stents auf Polymerbasis zeigten außerdem eine signifikante und erhebliche Reduktion der Raten perkutaner Revaskularisationen nach sechs bis zwölf Monaten (3,5 % vs. 19,7 %; RR = 0,19 [95 % CI: 0,11; 0,33] und 3,5 % vs. 12,2 %; RR = 0,30 [95 % CI: 0,20; 0,43]) und eine entsprechende Senkung der Rate kombinierter Ereignisse (7,6 % vs. 23,0 %; RR = 0,34 [95 % CI: 0,26; 0,44] und 10,4 % vs. 20,2 %; RR = 0,52 [95 % CI: 0,41; 0,65]). Die 7-Hexanoyltaxol-freisetzenden Stents verursachten allerdings eine signifikante Zunahme von Stentthrombosen und Myokardinfarkten. Gesundheitsökonomische Bewertung Der Einsatz von aus einer Polymerbasis Sirolimus-freisetzenden und Paclitaxel-freisetzenden Stents führt zu inkrementellen Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents in Höhe von jeweils 1.421 € und 1.234 € pro Patient unter Berücksichtigung der im ersten Jahr zu erwartenden Revaskularisationen. Die durchschnittliche inkrementelle Kosteneffektivitätsratio

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

pro vermiedene Revaskularisation betrug jeweils 8.881 € bzw. 13.711 €. Der „Break-Even“Preis für diese Stenttypen im angewandten Modell betrug jeweils 707 € und 551 € und das „Break-Even- Risiko für eine ISR bei einem Patient nach Stenting mit unbeschichtetem Stent jeweils 76 % bzw. 65 %. Die Anwendung der restlichen untersuchten beschichteten Stents scheint nicht kosteneffektiv zu sein.

2.5 Diskussion Ein absoluter Effekt und Kosteneinsparungen bei Patientengruppen mit einem höheren Risiko für Restenose können deutlich größer ausfallen als bei den Patientengruppen mit einem niedrigeren Restenoserisiko. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus der vorliegenden Analyse auf andere Populationen und Technologiemodifikationen ist begrenzt. Die Ergebnisse für Sirolimus- und Paclitaxel-freisetzende Stents sind nur eingeschränkt direkt untereinander vergleichbar.

2.6 Schlussfolgerung Der Einsatz von aus Polymerbasis Sirolimus- sowie Paclitaxel-freisetzenden Stents kann aus medizinischer Sicht empfohlen werden. Die Anwendung von Gold-beschichteten, 7Hexanoyltaxol- und Actinomycin-D-freisetzenden Stents ist dagegen nicht zu empfehlen. Aus gesundheitsökonomischer Sicht sind auf Polymerbasis beschichtete Sirolimus- und Paclitaxel-Stents bei den geltenden Stentpreisen vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Restenosierungsrisiko zu empfehlen.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

3 Kurzfassung 3.1 Einleitung Bei koronarer Herzkrankheit (KHK) handelt es sich um Krankheitsbilder mit enormer epidemiologischer und volkswirtschaftlicher Bedeutung. KHK gehört zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und führt zu einer erheblichen Verringerung der Lebenserwartung. Die wichtigsten Methoden zur KHK-Behandlung bei stenosierten Gefäßen sind Bypassoperationen und perkutane transluminale koronare Angioplastien (PTCA), darunter auch die Implantation von Gefäßstützen, kurz Stenting. Durch einen Stent wird verhindert, dass sich ein aufgeweitetes Gefäß aufgrund der elastischen Rückstellkräfte wieder verengt oder dass Gefäßwandfragmente das Herzkranzgefäß verschließen. Die In-Stent-Restenose (ISR), als erneute Verengung eines Gefäßabschnitts, an dem zuvor ein Stent eingesetzt wurde, gilt als wesentlicher limitierender Faktor des Stenting. Beim Pathomechanismus der ISR sieht man als vorrangigen Faktor eine Neointimahyperplasie aufgrund von Gefäßverletzungen durch eine Stentimplantation an. Die Entwicklung von beschichteten Stents hat die Hoffnung auf eine deutlich geringere Restenosierung nach Stenting mit Senkung der Restenoserate und mit Reduktion der Rate klinischer Ereignisse geweckt. Es wurden zunächst Stents mit chemisch inerten Passivbeschichtungen entwickelt. Die neueste Entwicklung sind beschichtete Stents, die aus ihrer Aktivbeschichtung langsam antirestenotisch wirkenden Substanzen in das lokale Gewebe freisetzen (engl. Drug Eluting Stents, DES). Letztere sind immunsuppressiv, antibiotisch und / oder zytostatisch wirkende Substanzen, die die Entwicklung einer Neointimahyperplasie und damit das Auftreten einer Restenose verhindern sollen. Die Verwendung von medikaentefreisetzenden Stents ist gegenüber den unbeschichteten Stents des gleichen Typs weitaus teuerer.

3.2 Fragestellung Die vorliegende Analyse stellte sich den Fragen nach der medizinischen Wirksamkeit und Kosteneffektivität des Einsatzes von verschiedenen beschichteten Stenttypen bei KHK.

3.3 Medizinische Bewertung 3.3.1

Methodik

Die Analyse der Wirksamkeit wurde auf Basis von RCT (engl. Randomised Controlled Trials, d. h. randomisierte kontrollierte Studien) durchgeführt. Die Literaturrecherche fand im Dezember 2004 in den wichtigsten medizinischen elektronischen Datenbanken statt. Es wurden in die Bewertung ausschließlich veröffentlichte Daten aufgenommen. Die Daten aus den Studien wurden unabhängig von zwei Reviewern in Tabellen zusammengefasst, Unterschiede bei den Angaben wurden durch einen Konsensprozess ausgeräumt. Die Ergebnisse von mehreren Studien für verschiedene angiographische, sonographische und klinische Endpunkte wurden hinsichtlich ihrer methodischen Qualität sowie Heterogenität überprüft und in Metaanalysen zusammengefasst. Zur Kombination der Studienergebnisse kamen gewichtete Mittelwertdifferenzen für metrische und relative Risiken für dichotome Parameter auf dem 95 % -Signifikanzniveau zur Anwendung. Aus den in den Metaanalysen kombinierten Daten wurden Schätzwerte vermiedener bzw. zusätzlicher Ereignisse pro 1.000 einer Therapie zugewiesenen Patienten auf dem 95 % Vertrauensbereich berechnet.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

3.3.2

Ergebnisse

1. Es wurde im Rahmen der Literaturrecherche zur medizinischen Wirksamkeit des Einsatzes von beschichteten Stents Evidenz auf der Basis von insgesamt 26 identifizierten randomisierten Studien zu zehn unterschiedlichen Beschichtungstypen generiert. 2. Die kombinierten Ergebnisse zu Heparin-, Silicon-Carbid-, Carbon- und PTFE- Stentbeschichtungstypen konnten keine signifikanten Unterschiede sowohl für angiographische Parameter der Gefäßdehnung als auch für klinische Endpunkte zwischen den beschichteten und unbeschichteten Stents nachweisen. Beim Einsatz von Gold-beschichteten und von Actinomycin-D-freisetzenden Stents ist im Vergleich zu den unbeschichteten eine größere Restenosierung (Restenoseraten: 42,7 % vs. 30,3 %; RR = 1,40 [95 % CI: 1,12; 1,76] und 27,8 % vs. 13,8 %; RR = 2,01 [95 % CI: 1,02; 3,94]) sowie eine Zunahme der Revaskularisationsrate zu erwarten. Die Ergebnisse für Sirolimus-freisetzende und Paclitaxel-freisetzende Stents zeigen eine erheblich geringere Restenosierung im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typus sechs bis neun Monate nach Intervention, einschließlich einer deutlichen relativen Reduktion der Restenoseraten bei Stents mit Beschichtungen auf Polymerbasis (2,6 % vs. 36,2 %; RR = 0,08 [95 % CI: 0,05; 0,13] und 4,3 % vs. 21,1 %; RR = 0,21 [95 % CI: 0,14; 0,32]). Die Restenosierung in den beschichteten Gruppen im ganzen Segment war im Vergleich zur gestenteten Zone größer. Stentthrombosen, inkomplette Stentappositionen oder Bildungen von Auneurismen waren in den Studien sehr selten und scheinen keine große klinische Bedeutung zu haben. Der Einsatz von Sirolimus-beschichteten (140 µg / cm²) und Paclitaxel-beschichteten (1 µg / mm²) aus einer Polymerbasis den Wirkstoff freisetzenden Stents führt ebenfalls zu einer erheblichen relativen Reduktion der PCI-Raten (3,5 % vs. 19,7 %; RR = 0,19 [95 % CI: 0,11; 0,33] und 3,5 % vs. 12,2 %; RR = 0,30 [95 % CI: 0,20; 0,43]), der TLR-Raten (4,1 % vs. 20,6 %; RR = 0,20 [95 % CI: 0,12; 0,33] und 4,3 % vs. 14,8 %; RR = 0,29 [95 % CI: 0,21; 0,41]) sowie zu einer erheblichen relativen Reduktion der Raten der kombinierten Ereignisse (7,6 % vs. 23,0 %; RR = 0,34 [95 % CI: 0,26; 0,44] und 10,4 % vs. 20,2 %; RR = 0,52 [95 % CI: 0,41; 0,65]) im Vergleich zu unbeschichteten Stents im Follow-Up nach sechs bis zwölf Monaten. Es konnten allerdings keine signifikanten Ergebnisse für Sterbe-, Myokardinfarkt- und CABG-Raten nachgewiesen werden, was offensichtlich auf die rechtzeitig durchgeführten wiederholten perkutanen Revaskularisationen zurückzuführen ist. Die nachgewiesenen Effekte beim Einsatz von mit Sirolimus und mit Paclitaxel auf Polymerbasis beschichteten Stents scheinen bei Patienten mit bzw. ohne Diabetes mellitus, bei unterschiedlich großen Gefäßen und unterschiedlich langen Läsionen ähnlich zu sein. Ein absoluter Effekt des Stenteinsatzes bei Patientengruppen mit höherem Risiko für Restenose scheint deutlich größer auszufallen als bei den Patientengruppen mit einem niedrigeren Risiko. Zwar erzielten 7-Hexanoyltaxol-beschichtete Stents eine signifikant geringere Restenosierung nach sechs Monaten (Restenoseraten: 7,4 % vs. 32,7 %; RR = 0,23 [95 % CI: 0,11; 0,49]), allerdings verursachten sie eine signifikante Zunahme der Stentthrombose und der Myokardinfarktrate (19,0 % vs. 2,1 %; RR = 8,9 [95 % CI: 2,7; 28,8]) im Vergleich zu den unbeschichteten Stents. Die Everolimus-freisetzenden Stents zeigten nach sechs Monaten in einer kleinen Studie eine signifikant geringere Restenosierung ohne Stentthrombosen und inkomplette Stentappositionen.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

3.3.3

Diskussion

Trotz mehrerer möglicher Verzerrungen der Ergebnisse, konnte ein Einfluss der einzelnen Faktoren nicht nachgewiesen werden und alle Studienergebnisse wurden als valide für die jeweiligen Populationen und Therapiemodifikationen angesehen. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus den vorliegenden Studien auf andere Populationen und Technologiemodifikationen ist begrenzt. Die Effektschätzer der Metaanalysen für Sirolimus- und Paclitaxelfreisetzenden Stents sind aus methodischen Gründen direkt nur eingeschränkt miteinander vergleichbar.

3.4 Ökonomische Bewertung 3.4.1

Methodik

Die Literaturrecherche wurde unter Einbeziehung der wichtigsten elektronischen Datenbanken durchgeführt. Bei jeder Publikation wurde vor allem beurteilt, ob die angewandten Annahmen dem aktuellen Wissensstand für Deutschland entsprachen (Berücksichtigung aller publizierten RCT zum jeweiligen Stenttyp sowie aktueller Stentpreise und Behandlungskosten in Deutschland). Im Rahmen der vorliegenden Analyse wurden spezifische Simulationsmodelle anhand der einzelnen Unterschiede im Ressourcenverbrauch entwickelt. In diesen Modellen wurden ausschließlich signifikant unterschiedliche und für die Kostendifferenz der Interventionen relevante Mengengerüste der Ressourcenverbräuche aus der Metaanalyse des medizinischen Teils des Berichts berücksichtigt. Es wurden inkrementelle Kosten, inkrementelle Kosteneffektivitätverhältnisse, ein „Break-Even“-Preis für medikamentefreisetzende Stents (Preise medikamentefreisetzender Stents unter welchen eine Kostenneutralität gewährleistet wird) und ein „Break-Even“-Risiko für die jeweiligen medikamentefreisetzenden Stents (Höhe des Patientenrisikos für eine ISR, das eine Kostenneutralität gewährleistet) berechnet. Die Unsicherheiten der Berechnungen wurden durch entsprechende Sensitivitätsanalysen bestimmt.

3.4.2

Ergebnisse

1. Es ließen sich in der systematischen Literaturrecherche acht Studien zur Kosteneffektivität von medikamentefreisetzenden Stents, genauer zu Sirolimus- und Paclitaxel-beschichteten Stents, auffinden. Es wurde allerdings keine Evidenz aus diesen Studien generiert, da in diesen Studien nicht die klinische Ergebnisse aller heutzutage publizierten RCT zu beschichteten Stents berücksichtigt wurden, oder bei den ökonomischen Annahmen keine aktuellen, dem deutschen Kontext entsprechenden Stentpreise und Revaskularisationskosten angesetzt wurden. 2. Die Anwendung von Heparin-, Silicon-Carbid-, Carbon-, PTFE- sowie von Paclitaxel- ohne Polymerbasis und Everolimus-Stentbeschichtungstypen verursacht bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis höhere Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typs und Gold-beschichtete sowie 7-Hexanoyltaxol- und Actinomycin-D-freisetzende Stents zeitigen bei höheren Kosten darüber hinaus sogar schlechtere klinische Ergebnisse, so dass die Anwendung dieser Stenttypen nicht kosteneffektiv ist. Die Evidenzlage zu Everolimusfreisetzenden Stents ist noch unsicher. Der Einsatz von aus einer Polymerbasis wirkstofffreisetzenden Sirolimus-beschichteten (140 µg / cm²) und Paclitaxel-beschichteten (1 µg / mm²) Stents ist wirksam und führt zu zusätzlichen inkrementellen Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents in Höhe von jeweils

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

1.421 € und 1.234 € pro Patient nach den Modellberechnungen des Hauptszenarios (Ballondilatation bei allen Re-PTCA) ein Jahr nach Intervention und 1.181 € und 1.099 € pro Patient unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen (Langzeitperspektive). Die durchschnittliche inkrementelle Kosteneffektivitätsratio pro vermiedener Revaskularisation betrug 8.881 € für Sirolimus-beschichtete und 13.711 € für Placitaxel-beschichtete Stents nach dem Modell für das erste Jahr und 7.379 € bzw. 12.209 € jeweils unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Der „Break-Even“-Preis für den Sirolimus-freisetzenden Stent betrug im Durchschnitt 707 € bei der Ereignisbetrachtung im ersten Jahr nach der Intervention und 892 € nach Einbeziehung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Der „Break-Even“-Preis für den Paclitaxel-freisetzenden Stent auf Polymerbasis betrug entsprechend 551 € und 655 € und fiel somit deutlich (zwei bis drei Mal) niedriger aus als die in den Berechnungen verwendeten aktuellen Preise dieser Stenttypen. Mit sinkenden Preisen für diese Stenttypen sollte sich die Grenzziehung für das „Break-Even“-Risiko immer mehr in Richtung eines niedrigeren ISRRisikos bewegen und die Kosteneffektivität größer werden. Das „Break-Even“-Risiko für eine ISR bei einem Patient nach Stenting mit unbeschichtetem Edelstahlstent, das eine Kostenneutralität des Einsatzes von wirkstofffreisetzenden Stents gewährleistet, betrug 76 % im Hauptszenario bei Betrachtung der Ereignisse innerhalb des ersten Jahrs nach der Intervention und 50 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen für den Sirolimus Stent bzw. jeweils 65 % und 43 % für den Paclitaxel Stent. Dies bedeutet, dass die Anwendung von Sirolimus und auf Polymerbasis beschichteten Paclitaxel Stents bei Patienten mit höherem Restenoserisiko (z. B. bei Patienten mit Diabetes mellitus) kostengünstiger zu sein scheint. Im Szenario mit der routinemäßigen Anwendung von medikamentefreisetzenden Stents bei allen primären Re-PTCA (anstatt Ballondilatation ohne Stenting wie im Hauptszenario) stellte sich der routinemäßige Einsatz von medikamentefreisetzenden Stents bei Primärintervention viel günstigerer als im Hauptszenario dar.

3.4.3

Diskussion

Da die Kostenentwicklung der Interventionen von mehreren Faktoren, wie unter anderen von der Akzeptanz der Produkte, der Dynamik der Märkte und den vorherrschenden Erstattungsprinzipen des Gesundheitssystems beeinflusst wird, sollten Ergebnisse der gesundheitsökonomischen Modellierung nur als eine regionale und zeitliche Momentaufnahme betrachtet werden. Der Vorteil der von in diesem Bericht angewendeten ressourcenbezogenen Simulationsmodelle liegt in der schnellen Anpassungsmöglichkeit der Kostenberechnungen an aktuelle Gegebenheiten. Mit sinkenden Kosten für diese Stenttypen sollte sich die Grenzziehung für das „Break-Even“-Risiko immer mehr in Richtung niedrigeres ISR-Risiko verändern und die Kosteneffektivität größer werden.

3.5 Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse Die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere Populationen und Technologiemodifikationen ist begrenzt. Die Ergebnisse für Sirolimus- und Paclitaxel-freisetzende Stents aus der vorliegenden Analyse sind nur eingeschränkt direkt untereinander vergleichbar.

3.6 Schlussfolgerung Nach der generierten Evidenz aus vorliegender Arbeit können die Heparin-, Silicon-Carbid-, Carbon- und PTFE-Stentbeschichtungstypen sowie die von Paclitaxel ohne Polymerbasis angewendet werden. Allerdings bringt ihr Einsatz keine Vorteile sowohl hinsichtlich der

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Verminderung der Restenosierung nach Stenting (hier allerdings mit Ausnahme der Paclitaxelstents ohne Polymerbasis), als auch bezüglich der Reduktion der Restenoserate, der Revaskularisationsrate und der Rate der kombinierten Ereignisse. Die Anwendung dieser Stentbeschichtungstypen verursacht auch höhere Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typs und ist somit nicht kosteneffektiv. Die Anwendung von Gold-beschichteten und von Actinomycin-D-freisetzenden Stents ist wegen der Erhöhung der Restenosierung nach Stenting nicht zu empfehlen. Ebenfalls ist der Einsatz von 7-Hexanoyltaxol-beschichteten Stents wegen der Zunahme von Stentthrombosen und damit verbunden der Myokardinfarktrate aufgrund vorliegender Ergebnisse zu vermeiden. Die Anwendung dieser Stents verursacht außerdem noch höhere Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typs. Der Einsatz von auf Polymerbasis Sirolimus-beschichteten (140 µg / cm²) sowie auf Polymerbasis Paclitaxel-beschichteten (1 µg / mm²) Stents kann aus medizinischer Sicht zur Verminderung der Restenosierung und folglich zur Reduktion der Restenoserate und der Revaskularisationsrate sechs bis zwölf Monate nach Stenting mit einem hierdurch bedingten wenn auch zeitlich begrenzten - Zugewinn an Lebensqualität empfohlen werden. Die Entscheidung über eine entsprechende Schwellengröße der Kosteneffektivität (als Voraussetzung zum Einsatz dieser Beschichtungstypen bei der gesamten Zielpopulation) anhand der ermittelten inkrementellen Kosteneffektivitätsratio liegt bei den entsprechenden Entscheidungsträgern selbst. Besonders beim Einsatz dieser Interventionen bei Patienten mit einem hohen individuellen Risiko für eine ISR sind größere Raten an vermiedenen Restenosen und Revaskularisationen zu erwarten und damit kann der Einsatz kosten günstiger gegenüber der Anwendung bei der gesamten Zielpopulation ausfallen. Der ausgeweitete Einsatz dieser Stenttypen könnte bei einer ausreichenden Preisreduzierung auch im Allgemeinen angestrebt werden. Für eine entsprechende Bewertung der Everolimus-Stenteschichtungstypen sowohl aus medizinischer als auch aus gesundheitsökonomischer Sicht ist die Datenlage noch zu gering. Die Anwendung von diesen Stents muss in weiteren klinischen Studien untersucht werden. Die Langzeitergebnisse aus den bisherigen RCT und die Ergebnisse von klinischen Studien zu weiteren Beschichtungen bleiben abzuwarten. Auch der Einsatz mehrerer neuer Wirkstoffe in Stentbeschichtungen sollte noch in den klinischen Studien untersucht werden. Die Studienzahl zur Wirksamkeit der medikamentefreisetzenden Stents wächst fortlaufend und es liegen ständig neue Ergebnisse vor, sodass eine Aktualisierung des HTA-Berichts deshalb bereits 2007 sinnvoll wäre.

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4 Wissenschaftliche Kurzfassung 4.1 Einleitung / wissenschaftlicher Hintergrund KHK Unter koronarer Herzkrankheit (KHK, ICD-10: I20-I25 „Ischämische Herzkrankheiten“) versteht man Herzerkrankungen unterschiedlicher Genese mit dem gemeinsamen Pathomechanismus der Koronarinsuffizienz, d. h. einem Missverhältnis von Sauerstoffangebot und -bedarf im Herzmuskel (unzureichende Sauerstoffzufuhr, Ischämie). Häufigste Ursache der ischämischen Herzerkrankung ist eine Arteriosklerose der Herzkrankgefäße mit Verengung einer oder mehrerer das Myokard versorgenden Arterien (Koronarstenose). Bei KHK handelt es sich um Krankheitsbilder mit enormer epidemiologischer Bedeutung. Sie gehört zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und führt zu einer erheblichen Verringerung der Lebenserwartung. Nach Angaben des Statistischen Bundesamts verstarben in Deutschland 2002 insgesamt 164.801 Menschen an ischämischen Herzkrankheiten (ICD: I20I25). Die nicht altersstandardisierte Mortalitätsrate betrug 2002 entsprechend 77,9 bzw. 6,1 pro 100.000 Einwohner für ICD-10 I21 und I22. Auch aus volkswirtschaftlicher Perspektive ist die Krankheitsgruppe der ischämischen Herzkrankheiten von äußerster Wichtigkeit. Die Krankheitskosten für ischämische Herzkrankheiten beliefen sich in der Bundesrepublik 2002 auf 7 Mrd. €. Die wichtigsten Methoden zur KHK-Behandlung bei stenosierten Gefäßen sind Bypassoperationen und perkutane transluminale koronare Angioplastien (PTCA). Allerdings lag die erneute Wiederverengung des Gefäßes (Restenose) nach PTCA mittels Ballondilatation in den Studien je nach Risikogruppe im Durchschnitt bei 30 bis 70 % des Gefäßdurchmessers und eine ausgeprägte Restenose von über 50 % des Gefäßdurchmessers trat in 20 bis 70 % der Fälle auf. Stenting bei KHK Ein Stent ist eine kleine Gefäßstütze, die eingesetzt wird, um das Gefäßlumen offen zu halten und einen entsprechenden Blutdurchfluss zu ermöglichen. Durch den Stent wird verhindert, dass sich ein aufgeweitetes Gefäß aufgrund der elastischen Rückstellkräfte (recoil) wieder verengt oder dass Gefäßwandfragmente das Herzkranzgefäß verschließen. In Europa befinden sich zahlreiche verschiedene Stentmodelle auf dem Markt. Die Zahl der Stentanwendungen (kurz Stenting) pro PTCA betrug 2003 bundesweit 179.732, das sind im Bundesdurchschnitt rund 81 %. Die Stentpreise unterschieden sich je nach Hersteller, Art sowie anwendenden Institution und liegen bei den konventionellen Edelstahlstents derzeit in der Größenordnung zwischen € 200 und € 500 pro Stent. Prinzipiell können bei und nach Stentimplantation mehrere Komplikationen auftreten: Stentthrombose, Koronarspasmen, Koronarembolien, Seitenastverschlüsse, Dissektionen und Wandperforationen, vom Ballon abgestreifte Stents und inkomplette Stentapposition. Weitere akute Komplikationsmöglichkeiten sind Apoplex, Kontrastmittelallergien, Herzrhythmusstörungen und Verletzungen der punktierten Arterie. Seit den ersten Implantationen von Stents konnte die Restenoserate zwar reduziert werden, trotzdem kommt es auch nach Stentimplantationen weiterhin zu einer Wiederverengung der betroffenen Gefäße (In-Stent-Restenose) je nach Risikogruppe im Durchschnitt um 30 bis 50 % des Gefäßdurchmessers und in 10 bis 50 % der Fälle zu einer ausgeprägten Restenose von über 50 % des Gefäßdurchmessers.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

In-Stent-Restenose Unter In-Stent-Restenose (ISR) versteht man die erneute Verengung eines Gefäßabschnitts an dem zuvor ein Stent eingesetzt wurde. Beim Pathomechanismus der ISR sieht man als vorrangigen Faktor eine Neointimahyperplasie aufgrund von Gefäßverletzungen durch eine Stentimplantation an. Mit einem höheren Risiko der Restenosierung ist besonders bei kleinen Koronargefäßen, bei langen und komplizierten Gefäßläsionen sowie bei Diabetikern zu rechnen. Die Klassifikation unterscheidet vier Typen von ISR: fokal, diffus, proliferativ und okklusiv. Klinisch kann sich die ISR durch Angina pectoris oder eine Herzinfarktsymptomatik äußern. Die klinische ISR ist allerdings weniger häufig anzutreffen als die angiographisch definierte ISR. Die ISR gilt als wesentlicher limitierender Faktor des Stenting, Bei einer groben Schätzung sollte man mit etwa 18.000 klinisch relevanten ISR mit wiederholten Revaskularisationen nach Stenting pro Jahr rechnen. Dies führt wiederum zu jährlichen zusätzlichen Stentkosten von mindestens ca. 5,4 Mio €. Bei asymptomatischen Patienten mit geringer ISR kann eine medikamentöse Therapie ausreichend sein. Eine klinisch relevante ISR wird je nach Grad und Morphologie der Stenose meist mit erneuter PTCA behandelt. Die Entwicklung von beschichteten Stents hat erneut die Hoffnung auf eine deutliche Verminderung der ISR und damit verbunden eine mögliche Senkung der bisher erforderlichen Revaskularisationen nach Stenting geweckt. Beschichtete Stents (mit / ohne Medikamentenfreisetzung) Es wurden zunächst Stents mit chemisch inerten Passivbeschichtungen entwickelt. Ihre primäre Zielsetzung war die Verminderung der akuten Thromboembolie. Die neueste Entwicklung sind beschichtete Stents, die aus ihrer Aktivbeschichtung langsam antirestenotisch wirkenden Substanzen in das lokale Gewebe freisetzen (engl. Drug Eluting Stents). Letztere sind immunsuppressiv, antibiotisch und / oder zytostatisch wirkende Substanzen, die die Entwicklung einer Neointimahyperplasie und damit das Auftreten einer Restenose verhindern sollen. Es werden in den PublikationenWirkmechanismen von folgenden Beschichtungen beschrieben: Heparin, Gold, Silicon-Carbid, Carbon, Polytetrafluoroethylen-(PTFE), Sirolimus, Paclitaxel, Everolimus, 7-Hexanoyltaxol und Actinomycin D. 2003 waren in Deutschland vier Stenttypen mit wirkstofffreisetzenden Stents verfügbar: Sirolimus-freisetzender Cypher™ Stent, Paclitaxel-freisetzender TAXUS™ Stent, Paclitaxelfreisetzender V-Flex Plus PTX™ Stent und Dexamethason-freisetzender Dexamet™ Stent. Im Allgemeinen können beim Einsatz von beschichteten Stents die gleichen Komplikationen wie beim Einsatz von unbeschichteten Stents auftreten. Zusätzlich können bei der Anwendung von antirestenotische Wirkstoffe freisetzenden Stents eine gehäufte Stentthrombose, der so genannte Randeffekt (ein vermehrtes Neointimawachstum an den Rändern der implantierten Stents) und inkomplette späte Stentapposition eine Rolle spielen. Die Verwendung von medikamentefreisetzenden Stents ist gegenüber den unbeschichteten Stents des gleichen Typs weitaus teuerer. Es müssten also Kosten in ähnlicher Höhe durch geringere Folgekosten (z. B. durch weniger notwendige Nachbehandlungen aufgrund von Restenose) eingespart werden, um im Vergleich zum Einsatz von unbeschichteten Stents zumindest eine Kostenneutralität zu gewährleisten.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

4.2 Fragestellung Medizinische Bewertung Die medizinische Bewertung soll folgende Fragen beantworten: 1. Wie ist die Informationslage zur medizinischen Wirksamkeit des Einsatzes von beschichteten Stents im Vergleich zu konventionellen Stents? 2. Wie gestaltet sich die medizinische Wirksamkeit des Einsatzes von beschichteten Stents und deren Komplikationen im Vergleich zu unbeschichteten Stents (Effekt auf die Restenosierung einschließlich der Restenoserate, auf verschiedene klinische Ereignisse, auf Komplikationen und Nebenwirkungen sowie Effektunterschiede zwischen den verschiedenen Patientengruppen)? Ökonomische Bewertung Im ökonomischen Teil werden folgende Fragestellungen bearbeitet: 1. Wie ist die Informationslage (Studienanzahl und Aktualität der in den Studien angewendeten Annahmen) zur Kosteneffektivität des Einsatzes von beschichteten Stents im Vergleich zu unbeschichteten Stents? 2. Wie gestalten sich die ökonomischen Parameter des Einsatzes beschichteter Stents im Vergleich zu konventionellen Stents (inkrementelle Kosten, Kosteneffektivitätsverhältnisse, „Break-Even“-Preis, patientenbezogenes „Break-Even“-Risiko)?

4.3 Medizinische Bewertung 4.3.1

Methodik

Die Analyse der Wirksamkeit wurde auf Basis von RCT (engl. Randomised Controlled Trials, d.h. randomisierte kontrollierte Studien) durchgeführt. Informationsquellen und Recherchen Die Literaturrecherche wurde in medizinischen elektronischen Datenbanken MEDLINE, MEDLINE alert, EMBASE, EMBASE alert, SciSearch ab 1990, BIOSIS, INAHTA-Datenbank, DARE-Datenbank, NHS EED-Datenbank, CATfile plus, ETHmed, IPA, Elsevier BIOBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews sowie Trials Register of the Cochrane Heart Group von der DAHTA@DIMDI nach Absprache der Suchstrategie mit den Autoren ausgeführt. Ein- und Ausschlusskriterien Um eine Nachvollziehbarkeit zu gewährleisten, wurden in die Bewertung nach Vorgaben der DAHTA@DIMDI ausschließlich veröffentlichte Daten aufgenommen. Die Bewertung der Literaturrecherche erfolgte in drei Schritten. In der ersten Sichtung wurden ausschließlich Titel der Literaturstellen analysiert, in der zweiten die Zusammenfassungen und in der dritten die vollständigen Publikationen. Bei den ersten beiden Sichtungen wurden Literaturstellen zu klinischen Studien nur dann aus der weiteren Analyse ausgeschlossen, wenn sicher zumindest eines der folgenden Merkmale in der Publikation festgestellt werden konnte: a) es handelt sich in einer Studie nicht um einen Vergleich von beschichteten Stents versus unbeschichteten Stents bei perkutanen koronaren Interventionen an Menschen, b) das Studiendesign war nicht-randomisiert und c) es gab kein klinisches bzw. angiographisches Follow-Up in der Studie oder der Zeitraum bis zur Durchführung des Follow-Up betrug nicht mindestens vier Monate. Es wurden bei der dritten Sichtung in die Analyse ausschließlich RCT mit unterschiedlichen Stentbeschichtungen in den Studienarmen eingeschlossen, wovon ein Stent mit einer Substanz zur Senkung der Restenose beschichtet war. Der Follow-Up in den eingeschlossenen Studien sollte mehr als vier Monate betragen.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Für den Einschluss in die Analyse sollten in den RCT „Intention-To-Treat“-Daten zumindest für einen der folgenden Endpunkte explizit dargestellt werden: Durchmesserstenose (diameter stenosis, DS%) oder die Restenoserate (restenose rate, RR%) in den jeweiligen Studienarmen. Erhobene Parameter aus den Studien Die Daten aus den Studien wurden unabhängig von zwei Reviewern in Tabellen zusammengefasst. Unterschiede bei den Angaben wurden durch einen Konsensprozess ausgeräumt. Erhoben wurden allgemeine Daten (Name der Studie, Anzahl der Patienten etc.), Angaben zum Studiendesign und zu den untersuchten Technologien, Einschluss- und Ausschlusskriterien bei der Auswahl von Patienten und Läsionen der Zielgefäße sowie zu den Ausgangscharakteristika der eingeschlossenen Patienten und Läsionen. Das Protokoll zur Einschätzung der Studienqualität schloss die Angaben zur Berichtsqualität der Publikationen ein sowie Qualität der Beschreibung des Rekrutierungsprozesses und der Teilnahme der Patienten an der Studie ein. Ferner wurde die Verdeckung der Allokation in die einzelnen Studiengruppen beurteilt. Ergebnisparameter Die wichtigsten untersuchten angiographischen Ergebnisse waren minimaler Lumendurchmesser (Minimal Lumen Diameter, MLD), Lumenverlust (Lumen-Loss, LL), Durchmesserstenose (Diameter Stenosis, DS%) sowie Restenoserate (Restenose Rate, RR%). Die wichtigsten Ergebnisgrößen der Ultraschalluntersuchungen waren der Stentumfang (StentVolume, St-Vol), Lumenumfang (Lumen-Volume, L-Vol), Umfang der In-Stent Hyperplasie (Neointima-Volume, NI-Vol) und der relative Anteil dieser Hyperplasie zum gesamten Umfang des Stents (Stent-Volume Obstruction, St-VO%). Es wurden ebenfalls die klinischen Endpunkte „Tod“ (Death, D), „Myokardinfarkt“ (MI), „koronare Vena-Bypass-Graft-Operationen“ (Coronary Artery Bypass Graft, CABG), „wiederholte perkutane koronare Interventionen“ (Re-PCI) sowie die kombinierten Endpunkte „alle Revaskularisationen“ (CABG oder Re-PCI), darunter Revaskularisationen der Zielgefäße (Target Vessel Revascularisations, TVR) bzw. der Zielläsionen (Target Lesion Revascularisations, TLR), und ein kombinierter Endpunkt „schwere kardiovaskulare Ereignisse“ (Major Adverse Clinical Events, MACE: Tod oder Myokardinfarkt oder Revaskularisationen) berücksichtigt sowie Angaben zum Anteil der Patienten mit thrombotischen Ereignissen, inkompletter Stentapposition und Auneurismenbildungen. Auswertung und Bewertung der Studien Die Studien wurden nach den verschiedenen Indikationsbereichen aufgeteilt und hinsichtlich ihrer Effekte ausgewertet. Für alle Endpunkte wurden relative Risiken (RR) auf dem 95 %Signifikanzniveau berechnet. Die einzelnen Studien wurden hinsichtlich ihrer methodischen Qualität und Validität überprüft. Die Ergebnisse von mehreren Studien wurden hinsichtlich ihrer Heterogenität überprüft und in Metaanalysen zusammengefasst. Zur Kombination der Studienergebnisse kamen gewichtete Mittelwertdifferenzen (WMD, engl. Weighted Mean Difference) für metrische und relative Risiken (RR, engl. Relative Risk) für dichotome Parameter im so genannten „Random-EffektModell“ zur Anwendung. Für die Metaanalysen wurden ebenfalls Konfidenzintervalle auf dem 95 % -Signifikanzniveau (95 % CI) berechnet. Es wurden in die analyse ausschließlich Studiengruppen mit den höchsten Medikamentendosierungen und Ergebnisse mit dem längsten Follow-Up-Zeiten einbezogen. Aus den in den Metaanalysen kombinierten Daten wurden Schätzwerte vermiedener bzw. zusätzlicher Ereignisse pro 1.000 einer Therapie zugewiesenen Patienten auf dem 95 % Vertrauensbereich berechnet.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

4.3.2

Ergebnisse

Informationsquellen und Recherchen Die Literaturrecherche fand im Dezember 2004 statt und ergab 2:285 Treffer. Es wurden insgesamt 1:872 Titel und 259 Zusammenfassungen durchgesehen. 111 Publikationen wurden zur Durchsicht im Volltext ausgewählt. Aus den 111 im Volltext vorhandenen Publikationen zu RCT’ wurden 36 Publikationen zu 26 RCT in die Analyse eingeschlossen. Weitere 75 Datenquellen wurden aus folgenden Gründen aus der Analyse ausgeschlossen: 35 – Übersichtsarbeiten, 19 - kein RCT zum Thema des Berichts, 1 – Zusammenfassung präsentiert nur Zwischenergebnisse und 20 Publikationen / Zusammenfassungen zu eingeschlossenen Studien ohne zusätzliche relevante Daten im Sinne des Berichts. Studienübersicht Die Anzahl der randomisierten Patienten in den Studien lag zwischen 40 und 1.326. Alle außer drei Studien schlossen Patienten nach akutem Myokardinfarkt (AMI) aus, berücksichtigen nur einzelne, nicht komplizierte de novo Läsionen in relativ großen nativen Gefäßen. Zwei Studien widmeten sich ausschließlich Interventionen in Vena-Saphena-Bypässen. Eine Studie berücksichtigte ausschließlich Patienten mit und drei Studien ohne instabile Angina pectoris. Die meisten Studien schlossen explizit Patienten mit Gefäßdurchmessern unter 2,5 bis 3,0 mm aus, und der Mittelwert des Referenzdurchmessers lag in den Studien zwischen 2,3 mm und 3,4 mm. Die durchschnittliche Läsionslänge in den Studien betrug zwischen 7,6 mm und 15,0 mm. Ostial-, LMCA- und Bifurkationsstenosen sowie Arterien mit schweren kalzifizierten, geschlängelten und diffusen Läsionen wurden aus vielen Studien explizit ausgeschlossen. In den 26 berücksichtigten RCT wurden zehn verschiedene Beschichtungstypen angewandt. Jeweils zwei Studien widmeten sich Heparin-, PTFE- und Silicon-Carbid- Beschichtungen, drei Carbon, vier Gold, vier Sirolimus, sechs Paclitaxel und jeweils eine Studie Everolimus, 7Hexanoyltaxol und Actinomycin-D. Die meisten Studien verwendeten im Kontrollarm den gleichen Stenttyp wie in der beschichteten Gruppe. Als begleitende medikamentöse Therapie wurde in den Studien eine Kombination von ASS mit Ticlopidin bzw. Clopidogrel angewendet. Die Berichtsqualität war unterschiedlich und die Beschreibung des Rekrutierungsprozesses entsprach in keiner Studie vollständig dem Schema des CONSORT-Statements. In elf Studien wurde über signifikante Unterschiede in den Ausgangscharakteristika der Patienten zwischen den Studiengruppen berichtet. In sechs Studien wurden unterschiedliche Stenttypen in den Studienarmen angewendet und in drei Studien gab es signifikante Unterschiede zwischen den Studiengruppen in den angewendeten durchschnittlichen Dilatationsdrücken. Die Vollständigkeit des angiographischen und des sonographischen Follow-Up war relativ ähnlich zwischen den Studienarmen, wobei die untere Grenze entsprechend 43 % und 24 % betrug. Die Vollständigkeit des klinischen Follow-Up lag dagegen in den meisten Studien mit insgesamt über 90 % der Patienten sehr hoch und war ebenfalls relativ ähnlich in den Studiengruppen. Die Studienergebnisse wurden nicht in allen Studien verblindet ausgewertet. Die angiographischen Ergebnisse wurden in zehn Studien sowohl für die In-Stent-Zone als auch für die gesamte Läsion angegeben bzw. für den proximalen und distalen 5 mm langen Läsionsrand. Die Ergebnisgrößen der Ultraschalluntersuchungen wurden nur in neun Studien präsentiert. Die meisten Autoren beschrieben in ihren Ergebnissen die Gesamtmortalität, einige hingegen nur Todesfälle kardialer Ursache. Die Myokardinfarkte wurden oft in Q-wave und NonQ-wave eingeteilt. Die Revaskularisationen bezogen sich auf alle durchgeführten Revaskulrisationen von Koronargefäßen oder nur auf die der Zielgefäße (TVR) oder Zielläsion (TLR). Hierbei werden in manchen Studien die ischämiegeführten Revaskularisationen angegeben.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Informationssynthese Trotz mehrerer möglicher Verzerrungen der Ergebnisse, konnte ein Einfluss der einzelnen Faktoren nicht eindeutig nachgewiesen werden und alle Studienergebnisse wurden als valide für die jeweiligen Populationen und Therapiemodifikationen angesehen (interne Validität). Heparin-beschichtete Stents In der vorliegenden Analyse wurden insgesamt Resultate aus zwei Studien für 433 zugeordnete Patienten berücksichtigt: 217 für Heparin-beschichtete Stents und 216 für die gleichen Stenttypen ohne Beschichtung. Es wurde in keiner der zwei Studien ein signifikanter Unterschied in der angiographischen Restenosierung zwischen Heparin-beschichteten und unbeschichteten Stents im Follow-Up nach sechs Monaten nachgewiesen (Endpunkte: MLD, LL, DS%, RR%). Die beiden Studien zeigten ebenfalls keinen signifikanten Unterschied in den Re-PCI-, TLR-Raten sowie in den Raten kombinierter Ereignisse (D / AMI / TLR) im Follow-Up nach acht bis zwölf Monaten. Es konnte keine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien nachgewiesen werden (Χ2-Test, p > 0,05). Die Metaanalyse der beiden Studien konnte ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen Heparin-beschichteten und unbeschichteten Stents sowohl für angiographische Parameter: DS% (WMD = -1,8 %, NS); RR% (28,1 % vs. 25,6 %; NS) als auch für die klinischen Endpunkte: PCI-Rate (11,5 % vs. 12,0 %; NS), TLR-Rate (12,0 % vs. 13,0 %; NS), Rate der kombinierten Ereignisse (12,4 % vs. 14,8 %; NS) sowie Sterbe- (1,4 % vs. 0,9 %; NS), Myokardinfarkt- (0,9 % vs. 0,5 %; NS) und CABG- (0,5 % vs. 0,9 %; NS)-Raten nachweisen. Gold-beschichtete Stents Bei vorliegender Analyse wurden insgesamt Resultate aus vier Studien für 1.754 zugeordnete Patienten erhoben: 885 für Gold-beschichtete Stents („Inflow“ oder NIR) und 869 für die gleichen Stenttypen ohne Beschichtung. Die Ergebnisse aller Studien zeigten eine signifikant größere angiographische Restenosierung (Endpunkte MLD, LL, DS%, RR%) und eine signifikant größere sonographische Restenosierung (L-Vol, NI-Vol, St-VO%) bei Gold-beschichteten Stents im Follow-Up nach sechs bis neun Monaten. Eine Studie zeigte ebenfalls eine signifikante Zunahme der ischämie-bedingten TLRRate und eine signifikante Reduktion des ‚Ereignisfreien Überlebens’ im Gold-Arm im Vergleich zur unbeschichteten Gruppe im Follow-Up nach zwölf Monaten und eine weitere Studie eine signifikante Zunahme TLR-Raten im Follow-Up nach sechs Monaten. Es wurde keine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien nachgewiesen (Χ2-Test, p > 0,05). Die Metaanalyse aller Studien zeigte eine signifikant größere angiographische Restenosierung bei Gold-beschichteten im Vergleich zu unbeschichteten Stents: ΔDS% (WMD = 7,9 % [95 % CI: 5,7 %; 10,2 %]); RR% (42,7 % vs. 30,3 %; p < 0,01, RR = 1,40 [95 % CI: 1,12; 1,76]), eine signifikant größere sonographische Restenosierung: ΔSt-VO% (WMD = 7,2 % [95 % CI: 1,7 %; 12,7 %]) sowie eine signifikante Zunahme der untersuchten klinischen Ereignisse: PCIRate (7,3 % vs. 3,2 %; p < 0,05, RR = 2,13 [95 % CI: 1,06; 4,28]), TLR-Rate (16,8 % vs. 10,5 %; p < 0,001, RR = 1,57 [95 % CI: 1,24; 2,00]), Rate der kombinierten Ereignisse (22,4 % vs. 15,5 %; p < 0,001, RR = 1,44 [95 % CI: 1,19; 1,74]), aber keine signifikanten Ergebnisse für Sterbe- (3,1 % vs. 2,4 %; NS), Myokardinfarkt- (2,4 % vs. 1,9 %; NS) und CABG- (0,2 % vs. 1,2 %; NS) Raten.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Silicon-Carbid-beschichtete Stents In der vorliegenden Analyse wurden insgesamt Resultate aus zwei Studien für 979 zugeordnete Patienten eingeschlossen: 488 für Silicon-Carbid-beschichtete Stents und 491 für verschiedene Stenttypen ohne Beschichtung. Es wurde in keiner Studie ein signifikanter Unterschied in der angiographischen Restenosierung zwischen Silicon-Carbid-beschichteten und unbeschichteten Stents im Follow-Up nach fünf bis sechs Monaten nachgewiesen (Endpunkte: MLD, LL, DS%, RR%). Die beiden Studien zeigten keinen signifikanten Unterschied in den Re-PTCA-, TLR-Raten sowie in den Raten der kombinierten Ereignisse (D / AMI / TLR) im Follow-Up nach sechs bis zwanzig Monaten, aber eine Studie eine signifikante Reduktion der Myokardinfarktrate in der beschichteten Gruppe (1,3 % vs. 5,1 %, p < 0,05). Es konnte keine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien nachgewiesen werden (Χ2-Test, p > 0,05). Die Metaanalyse war wegen fehlender Daten nur für zwei Endpunkte möglich und konnte ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen Silicon-Carbid-beschichteten und unbeschichteten Stents sowohl bei den angiographischen Parametern: RR% (26,9 % vs. 25,1 %; NS) als auch in den Raten der kombinierten Ereignisse (14,7 % vs. 17,0 %; NS) nachweisen. Carbon-beschichtete Stents Bei vorliegender Analyse wurden insgesamt Resultate aus drei Studien für 1.051 zugeordnete Patienten einbezogen: 525 für Carbon-beschichtete Stents und 526 für verschiedene Stenttypen ohne Beschichtung. Es konnte in keiner der drei Studien ein signifikanter Unterschied in der angiographischen Restenosierung zwischen Carbon-beschichteten und unbeschichteten Stents im Follow-Up nach sechs Monaten nachgewiesen werden (Endpunkte: MLD, LL, DS%, RR%). Alle drei Studien zeigten ebenfalls keinen signifikanten Unterschied in den TLR-Raten sowie in den Raten der kombinierten Ereignisse (D / AMI / TLR) im Follow-Up nach seechs Monaten. Es wurde keine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien nachgewiesen (Χ2-Test, p > 0,05). Auch bei der Metaanalyse konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Carbonbeschichteten und unbeschichteten Stents sowohl für angiographische Parameter: DDS% (WMD = 0,78 %, NS); RR% (24,1 % vs. 23,2 %; NS) als auch für die klinischen Endpunkte: RePCI-Rate (16,1 % vs. 13,9 %; NS), TLR-Rate (20,0 % vs. 19,6 %; NS), Rate der kombinierten Ereignisse (22,5 % vs. 22,4 %; NS) sowie Sterbe- (0,8 % vs. 1,0 %; NS), Myokardinfarkt- (2,7 % vs. 2,7 %; NS) und CABG- (1,1 % vs. 2,3 %; NS)-Raten nachgewiesen werden. Polytetrafluoroethylen-(PTFE)-beschichtete Stents In die vorliegende Analyse wurden insgesamt Resultate aus zwei Studien für 507 zugeordnete Patienten eingeschlossen: 258 für PTFE-beschichtete Stents und 249 für verschiedene Stenttypen ohne Beschichtung. Es wurde in keiner Studie ein signifikanter Unterschied in der angiographischen Restenosierung zwischen PTFE-beschichteten und unbeschichteten Stents im Follow-Up nach sechs Monaten nachgewiesen (Endpunkte: MLD, LL, DS%, RR%). Die beiden Studien zeigten ebenfalls keinen signifikanten Unterschied in den PCI-, TLR-Raten sowie in den Raten der kombinierten Ereignisse (D / AMI / TLR) im Follow-Up nach sechs bis 14 Monaten, aber eine Studie eine signifikante Zunahme der Myokardinfarktrate in der beschichteten Gruppe (14,1 % vs. 5,5 %, p < 0,05).

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Es konnte keine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien nachgewiesen werden (Χ2-Test, p > 0,05). Die Metaanalyse der beiden Studien konnte keine signifikanten Unterschiede zwischen PTFEbeschichteten und unbeschichteten Stents sowohl für angiographische Parameter: DS% (WMD = -0,31 %, NS); RR% (26,2 % vs. 22,7 %; NS) als auch für die klinischen Endpunkte: PCI-Rate (9,7 % vs. 12,4 %), TLR-Rate (12,4 % vs. 13,7 %; NS), Rate der kombinierten Ereignisse (26,4 % vs. 22,1 %; NS) sowie Sterbe- (5,0 % vs. 4,0 %; NS), Myokardinfarkt(12,4 % vs. 6,4 %; NS) und CABG- (2,7 % vs. 1,2 %; NS)-Raten nachweisen. Sirolimus-beschichtete Stents Bei vorliegender Analyse wurden insgesamt Resultate aus vier Studien für 1.748 zugeordnete Patienten erhoben: 878 für Sirolimus-beschichtete (140 µg / cm²) BxVelocity Stents und 870 für den gleichen Stenttyp ohne Beschichtung. Die Ergebnisse aller Studien zeigten eine signifikant geringere angiographische Restenosierung in der gestenteten Zone sowie in der ganzen Läsion (Endpunkte: MLD, LL, DS%) und eine signifikant geringere sonographische Restenosierung (L-Vol, NI-Vol, St-VO%) bei Sirolimusbeschichteten Stents im Follow-Up nach sechs bis acht Monaten. Alle Studien wiesen ebenfalls eine signifikante Reduktion der In-Stent- und der In-Läsion-Restenoseraten auf (Endpunkt: RR%). In dem ganzen Segment war der Effekt in der Sirolimus-Gruppe etwas weniger ausgeprägt als in der gestenteten Zone im Vergleich zu den unbeschichteten Stents. Alle Studien zeigten ebenfalls eine signifikante Reduktion der PCI- bzw. aller TLR-Raten sowie eine signifikante Reduktion der Raten der kombinierten Ereignisse (D / AMI / CABG / PCI) im Sirolimusarm im Vergleich zur unbeschichteten Gruppe im Follow-Up nach neun bis zwölf Monaten. Die Stentthromboserate war in allen Studien niedrig und ähnlich in den Studiengruppen. In einer Studie wies die Sirolimus-Gruppe eine signifikante Zunahme der Rate der inkompletten Stentapposition auf (21 % vs. 4 %, p < 0,01). Die Ergebnisse bei Patienten mit bzw. ohne Diabetes mellitus, unterschiedlich großen Gefäßen und unterschiedlich langen Läsionen waren ähnlich mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation in Bezug auf alle untersuchten Endpunkte. Zwar waren die Follow-Up-Ergebnisse für mehrere angiographische Endpunkte (DS%-In-Stent und DS%-In-Läsion, RR%-In-Läsion) zwischen den einzelnen Studien statistisch heterogen (Χ2Test, p < 0,05), es konnte jedoch weder für alle klinischen Endpunkte noch für einen angiographischen Endpunkt (RR%-In-Stent) eine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien nachgewiesen werden (Χ2-Test, p > 0,05). Die Metaanalyse zeigte eine signifikant geringere angiographische Restenosierung bei Sirolimus-beschichteten im Vergleich zu unbeschichteten Stents in der gestenteten Zone: ΔDS% (WMD = -29,1 % [95 % CI: -34,4 %; -23,8 %]); RR% (2,6 % vs. 36,2 %; p < 0,0001, RR = 0,08 [95 % CI: 0,05; 0,13]), in der ganzen Läsion: ΔDS% (WMD = -21,4 % [95 % CI: 23,7 %; -19,1 %]); RR% (6,3 % vs. 37,2 %; p < 0,0001, RR = 0,13 [95 % CI: 0,06; 0,30]), eine signifikant geringere sonographische Restenosierung: ΔSt-VO% (WMD = -28,0 % [95 % CI: 33,8 %; -22,2 %]) sowie eine signifikante Reduktion der untersuchten klinischen Ereignisse: PCI-Rate (3,5 % vs. 19,7 %; p < 0,0001, RR = 0,19 [95 % CI: 0,11; 0,33]), TLR-Rate (4,1 % vs. 20,6 %; p < 0,0001, RR = 0,20 [95 % CI: 0,12; 0,33]), Rate der kombinierten Ereignisse (7,6 % vs. 23,0 %; p < 0,001, RR = 0,34 [95 % CI: 0,26; 0,44]), aber keine signifikanten Ergebnisse für Sterbe- (1,3 % vs. 0,8 %; NS), Myokardinfarkt- (3,0 % vs. 3,0 %; NS) und CABG- (0,8 % vs. 1,5 %; NS)-Raten. Es könnten beim Einsatz von Sirolimus-beschichteten Stents insgesamt bei 34 Patienten Restenosen mit DS% > 50 % in der In-Stent-Zone (95 % CI: 28; 40), bei 33 Patienten Reste-

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nosen mit DS% > 50 % in der ganzen Läsion (95 % CI: 25; 41) und klinisch bei 16 Patienten wiederholte PCI (95 % CI: 13; 20) pro 100 behandelten Patienten mit einem durchschnittlichen Risiko für MACE von 23 % vermieden werden. Insgesamt 15 zusätzliche Patienten (95 % CI: 12; 19) würden keine großen kardiovaskulären Ereignissen erleiden (D, AMI, CABG, PCI). Paclitaxel-beschichtete Stents In vorliegender Analyse wurden insgesamt Resultate aus sechs Studien für 3.320 zugeordnete Patienten einbezogen: 1.752 für Paclitaxel-beschichtete Stents (959 für Stents mit und 793 für Stents ohne Polymerbasis, mit verschiedenen Beschichtungsdosierungen) und 1.568 für die gleichen Stenttypen ohne Beschichtung. Es wurde in allen Studien sowohl mit als auch ohne Anwendung einer Polymerbasis eine signifikant geringere angiographische Restenosierung in der gestenteten Zone sowie in der ganzen Läsion (Endpunkte MLD, LL, DS%) und eine signifikant geringere sonographische Restenosierung (L-Vol, NI-Vol, St-VO%) bei Paclitaxel-beschichteten Stents im Follow-Up nach sechs bis neun Monaten nachgewiesen. Drei Studien wiesen ebenfalls eine signifikante Reduktion der In-Stent-und zwei der In-Läsion-Restenoseraten auf. Es wurde in keiner Studie ein Randeffekt beobachtet. Zwei Studien mit Stents ohne Polymerbasis wiesen eine zur Paclitaxel-Dosis umgekehrt proportional abhängige angiographische und sonographische Restenosierung auf. Zwei Studien mit Paclitaxel auf Polymerbasis zeigten ebenfalls eine signifikante Reduktion der PCI-, der TLR-Raten und der Raten der kombinierten Ereignisse (D / AMI / CABG / PCI) im Paclitaxel-Arm im Vergleich zur unbeschichteten Gruppe im Follow-Up nach sechs bis zwölf Monaten sowie eine Studie eine signifikante Reduktion der CABG-Raten. Die Stentthromboseraten waren in allen Studien niedrig und ähnlich in den verschiedenen Studiengruppen, ebenso wie die Raten der inkompletten Stentapposition. Diabetes mellitus, Läsionslänge und Referenzdurchmesser waren ebenfalls keine Prädiktoren der Reduktion der angiographischen und klinischen Ereignisse in den multivariaten statistischen Analysen. Für alle untersuchten angiographischen, sonographischen und klinischen Endpunkte von Studien mit Paclitaxel auf Polymerbasis konnte keine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien festgestellt werden - mit Ausnahme eines Endpunkts (DS%-In-Stent; Χ2-Test, p < 0,05). Die beiden untersuchten angiographischen Endpunkte (DS%-In-Stent, RR%-In-Stent) waren zwischen den drei Studien mit Stents ohne Polymerbasis signifikant unterschiedlich (Χ2-Tests, jeweils p < 0,0001 und p < 0,05) aber für alle klinische Endpunkte konnte auch hier keine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien festgestellt werden (Χ2Test, p > 0,05). In der Metaanalyse zu den drei Studien mit Paclitaxel auf Polymerbasis konnte eine signifikant geringere angiographische Restenosierung bei Paclitaxel-beschichteten im Vergleich zu den unbeschichteten Stents in der gestenteten Zone: ΔDS% (WMD = -15,7 % [95 % CI: -19,4 %; 11,9 %]), RR% (4,3 % vs. 21,1 %; p < 0,0001, RR = 0,21 [95 % CI: 0,14; 0,32]), in der ganzen Läsion: ΔDS% (WMD = -13,5 % [95 % CI: -16,3 %; -10,7 %]), RR% (7,1 % vs. 23,7 %; p < 0,0001, RR = 0,30 [95 % CI: 0,22; 0,42]), eine signifikant geringere sonographische Restenosierung: ΔSt-VO% (WMD = -14,0 % [95 % CI: -16,5 %; -11,4 %]) sowie eine signifikante Reduktion der untersuchten klinischen Ereignisse: PCI-Rate (3,5 % vs. 12,2 %; p < 0,0001, RR = 0,30 [95 % CI: 0,20; 0,43]), TLR-Rate (4,3 % vs. 14,8 %; p < 0,0001, RR = 0,29 [95 % CI: 0,21; 0,41]), Rate der kombinierten Ereignisse (10,4 % vs. 20,2 %; p < 0,0001, RR = 0,52 [95 % CI: 0,41; 0,65]) nachgewiesen werden, aber keine signifikante Reduktion der Sterbe(1,0 % vs. 1,2 %; NS), Myokardinfarkt- (3,2 % vs. 4,8 %; NS) und CABG- (1,2 % vs. 2,9 %; NS) Raten.

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Die Metaanalyse zu den drei Studien mit Stents ohne Polymerbasis zeigte eine signifikant geringere angiographische Restenosierung bei Paclitaxel-beschichteten im Vergleich zu den unbeschichteten Stents in der gestenteten Zone: ΔDS% (WMD = -15,9 % [95 % CI: -30,1 %; -1,9 %]), in der ganzen Läsion ΔDS% (WMD = -3,9 % [95 % CI: -7,8 %; -0,1 %]) und eine signifikant geringere sonographische Restenosierung: ΔSt-VO% (WMD = -14 %, p < 0,001). Es konnte aber keine signifikante Reduktion der In-Stent- und In-Läsion-Restenoseraten (jeweils 12,0 % vs. 21,8 %, NS und 16,7 % vs. 22,4 %, NS) sowie keine signifikante Reduktion der Rate weiterer untersuchten klinischen Ereignisse: Sterbe- (1,0 % vs. 0,0 %; NS), Myokardinfarkt(3,1 % vs. 1,0 %; NS), CABG- (0,0 % vs. 1,0 %; NS) und PCI- (4,1 % vs. 7,1 %; NS) Raten, TLR-Raten (6,8 % vs. 10,3 %; NS) und der Rate der kombinierten Ereignisse (10,8 % vs. 12,9 %; NS) nachgewiesen werden. Beim Einsatz von Paclitaxel-beschichteten Stents auf Polymerbasis können von 100 behandelten Patienten mit Risiko für MACE 20 % insgesamt bei 16 Patienten Restenosen mit DS% > 50 % in der In-Stent-Zone (95 % CI: 13; 20), bei 16 Patienten Restenosen mit DS% > 50 % in der ganzen Läsion (95 % CI: 12; 20) und klinisch bei neun Patienten wiederholte PCI (95 % CI: 6; 11) vermieden werden. Insgesamt zehn zusätzliche Patienten (95 % CI: 6; 13) werden keine großen kardiovaskulären Ereignissen (D, AMI, CABG, PCI) erleiden. Everolimus-beschichtete Stents Es konnte nur eine Studie mit publizierten Daten zum Einsatz von Everolimus-freisetzenden Stents mit insgesamt 42 randomisierten Patienten identifiziert werden. Sowohl in der angiographischen als auch in der sonographischen Untersuchung nach sechs Monaten erzielten Everolimus-beschichtete Stents eine signifikant geringere Restenosierung in der gestenteten Zone im Vergleich zu den unbeschichteten Stents des gleichen Typs (MLD, LL, DS%, St-VO%). Die Restenoseraten in dem ganzen Segment waren nicht signifikant unterschiedlich. Stentthrombosen und inkomplette Stentappositionen wurden in keiner der beiden Studiengruppen festgestellt. Beim klinischen Follow-Up nach sechs und zwölf Monaten wurden nur einzelne Ereignisse in den beiden Studiengruppen registriert (NS). 7-Hexanoyltaxol-beschichtete Stents Zum Einsatz von 7-Hexanoyltaxol-freisetzenden Stents konnte ebenfalls nur eine Studie mit insgesamt 266 zugeordneten Patienten, 126 für beschichtete Stents und 140 für den gleichen Stenttyp ohne Beschichtung, in vorliegender Analyse eingeschlossen werden. Beim angiographischen und beim sonographischen Follow-Up nach sechs Monaten erzielten 7Hexanoyltaxol-beschichtete Stents eine signifikant geringere Restenosierung im gestenteten Segment im Vergleich zu den unbeschichteten Stents des gleichen Typs (MLD, LL, DS%, L-Vol, NI-Vol, St-VO%, RR% = 7,4 % vs. RR% = 32,7 %, p < 0,0001). Die Raten der inkompletten Stentappositionen unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Studiengruppen (NS). Es wurde allerdings bei den 7-Hexanoyltaxol-beschichteten Stents im Follow-Up nach sechs und nach zwölf Monaten eine signifikante Zunahme der Stentthrombose- (7,1 % vs. 0,7 %, p < 0,01 und 10,3 % vs. 0,7 %, p < 0,01) und der Myokardinfarktrate (15,9 % vs. 2,1 %; p < 0,001 und 19,0 % vs. 2,1 %; p < 0,001) im Vergleich zu den unbeschichteten Studiengruppen registriert sowie eine signifikante Zunahme der Mortalitätsrate von kardialer Ursache nach zwölf Monaten (4,0 % vs. 0 %, p < 0,05). Es konnte aber kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in den TLR-Raten (7,9 % vs. 10,0 % und 14,3 % vs. 18,6 %) und den Raten der kombinierten Ereignissen (D / AMI / TLR: 20,6 % vs. 14,3 % und 29,4 % vs. 25,0 %) nachgewiesen werden.

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Actinomycin-D-beschichtete Stents Die Daten zu Wirksamkeit von Actinomycin-D-freisetzenden Stents stammen ebenfalls aus einer einzigen Studie mit insgesamt 357 beteiligten Patienten: 229 erhielten auf einer Polymerbasis beschichtete Stents mit Actinomycin-D in einer der Medikamentdosierungen (10 µg / cm² oder 2,5 µg / cm³) und 118 den gleichen Stenttyp ohne jegliche freisetzende Substanz. In der angiographischen Untersuchung nach sechs Monaten zeigten sich signifikant größere und Dosis-unabhängige Gefäßlumenverluste (LL) sowie Restenoseraten bei Actinomycin-Dbeschichteten Stents In-Stent-Segment: RR% = 17 %, RR% = 25 % und RR% = 11 %, p < 0,05; im ganzen Segment: RR% = 28 %, RR% = 26 % und RR% = 14 %, p < 0,05). Es wurden nur vereinzelt Aneurismenbildungen festgestellt. Die sonographische Diagnostik nach sechs Monaten konnte keinen Unterschied in der Gefäßobstruktion zwischen den Gruppen feststellen. Eine späte inkomplette Stentapposition wurde bei 13 Patienten mit beschichteten Stents beobachtet. Im klinischen Follow-Up nach zwölf Monaten wurde bei Actinomycin-D-beschichteten Stents eine signifikante und auch Dosis-abhängige Zunahme der TL-PCI-Rate (34,5 %, 30,8 % und 10,6 %, p < 0,001) und der Rate der kombinierten Ereignisse nachgewiesen (D / AMI / TLR: 42,0 %, 33,3 % und 13,5 %, p < 0,01). Es gab aber keinen signifikanten Unterschied zwischen den Studienarmen in den Raten der anderen untersuchten klinischen Ereignisse (D, AMI, CABG).

4.3.3

Diskussion

Methodische Aspekte Ein systematischer Fehler durch die Nichtberücksichtigung von unpublizierten Studien ist in der vorliegenden Arbeit nicht auszuschließen. Die zum Teil mangelnde Berichtsqualität (z. B. die Beschreibung des Rekrutierungsprozesses und Beteiligung der Patienten) erschwert die Interpretation der Studienergebnisse und es bleibt oft unklar, inwieweit die randomisierten Patienten der Bezugspopulation entsprechen. Zwar wird die Art des Randomisierungsverfahrens von den meisten Autoren ausreichend beschrieben, inwiefern die Allokation in die jeweiligen Studiengruppen tatsächlich verdeckt erfolgte, konnten wir aber im nachhinein nicht überprüfen. In den Studien mit signifikanten Unterschieden unter den Studiengruppen kann man einige Studienergebnisse diesen Unterschieden zuschreiben. Die Unvollständigkeit der Follow-Ups und die Präferenzen der Untersuchenden könnten ebenfalls die Resultate der Studien verzerren. Trotz mehrerer möglicher Verzerrungen der Ergebnisse, konnte ein Einfluss der einzelnen Faktoren nicht eindeutig nachgewiesen werden und alle Studienergebnisse wurden als valide für die jeweiligen Populationen und Therapiemodifikationen angesehen (interne Validität). Die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus den vorliegenden Studien auf andere Populationen und Technologiemodifikationen ist begrenzt (externe Validität). Interpretation und Diskussion der Ergebnisse Heparin-beschichtete Stents Zu bemerken ist, dass die angewandten Stents in beiden Studien nicht mit aus der Beschichtung sich freisetzendem Heparin versehen wurden, was die beobachteten Effekte möglicherweise zum Teil erklären könnte. Außerdem können die breiten Konfidenzintervalle für die Effektschätzer der relativen Risiken für die Restenoserate und die klinische Endpunkte TLR und MACE einen relevanten Effekt der Heparin-Beschichtung auf diese Parameter weiterhin

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vermuten lassen. Die statistische Power dieser Studien sowie ihrer Metaanalyse war allerdings nicht ausreichend, um präzisere Effektschätzer zu definieren. Gold-beschichtete Stents Zwar waren die Ausgangscharakteristika der Patienten in den Studiengruppen von zwei Studien für einige Parameter signifikant unterschiedlich sowie die durchschnittlichen angewendeten Dilatationsdrücke und die bei der Intervention erreichten durchschnittlichen postprozeduralen Residualstenosen, doch es wäre unzutreffend die bei der Analyse der Studien ermittelten Ergebnisse diesen Unterschieden zuzuschreiben, da diese Unterschiede zum Teil sogar eine bessere Prognose für Gold-beschichtete Stents ergeben hätten sollen. Der Prozess der Galvanisierung mit Gold kann Porosität, Spaltung und Einrisse an der Oberfläche auslösen, was zu einem negativen Effekt auf die Thrombosebildung und das Neointimawachstum führen und die in den Studien dokumentierte Effekte erklären könnte. Eine weitere Erklärung wäre ein Bias aufgrund der Unterschätzung des Gefäßdurchmessers bei den wenig durchsichtigen Gold-beschichteten Stents bei der angiographischen Analyse, dagegen sprechen allerdings eine signifikant geringere sonographische Restenosierung sowie die signifikante Zunahme der TLR-Rate bei Gold-beschichteten Stents. Silicon-Carbid-beschichtete Stents Die signifikante Reduktion der Myokardinfarktrate bei Silicon-Carbid-beschichteten Stents in einer Studie sollte nicht als Nachweis einer besseren Wirksamkeit interpretiert werden: die angewendeten Stenttypen in den beiden Gruppen waren unterschiedlich (TENAX-Stents sind für ihre höhere Flexibilität im Vergleich zu NIR-Stents bekannt) und die Vollständigkeit des klinischen Follow-Up war ziemlich niedrig. Außerdem konnte keine Metaanalyse der beiden Studien für alle klinischen Endpunkte mit Ausnahme von MACE durchgeführt werden, da die Autoren der TRUST-Studie keine getrennten Daten für weitere klinische Parameter lieferten. Es können keine schlüssigen Aussagen hinsichtlich der besseren Wirksamkeit der SiliconCarbid-beschichteten Stents gemacht werden, da die Konfidenzintervalle für die Effektschätzer der relativen Risiken der Metaanalyse für die Restenoserate und MACE keinen relevanten Effekt der Silicon-Carbid-Beschichtung auf diese Parameter vermuten lassen können. Carbon-beschichtete Stents Die aus der Metaanalyse der drei Studien mit insgesamt 1.051 zugeordneten Patienten ermittelten Konfidenzintervalle für die Effektschätzer der relativen Risiken für die Restenoserate und MACE lassen keinen relevanten Effekt der Carbon-Beschichtung auf diese Parameter vermuten. Sollte ein Effekt existieren, ist seine Größe vermutlich relativ klein. Polytetrafluoroethylen-(PTFE)-beschichtete Stents Die signifikante Zunahme der Myokardinfarktrate im Follow-Up bei PTFE-beschichteten Stents in einer Studie soll sehr vorsichtig interpretiert werden: die angewendeten Stenttypen und Dilatationsdrücke waren unterschiedlich in den Studiengruppen (Josten Stentgraft ist bekannt als sperriger im Vergleich zu Jostent Flex Stent). Außerdem konnte die Metaanalyse der beiden Studien keine signifikante Zunahme der Myokardinfarktrate nachweisen. Die aus der Metaanalyse der zwei berücksichtigten Studien, mit insgesamt 507 zugeordneten Patienten, gewonnenen Konfidenzintervalle für die Effektschätzer der relativen Risiken für die Restenoserate und MACE lassen keinen relevanten Effekt der PTFE-Beschichtung auf diese Parameter vermuten. Sirolimus-beschichtete Stents In dem ganzen Segment war der Effekt auf die Restenosierung bei Sirolimus-beschichteten Stents zwar deutlich, aber etwas weniger ausgeprägt als in der gestenteten Zone, was auf dem

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so genannten Randeffekt zurückgeführt werden könnte. Diese Restenosierung war fokal und erlaubt bei ihrer Nachbehandlung die Anwendung von konventioneller Ballondilatation. Es konnten keine signifikanten Ergebnisse für Sterbe-, Myokardinfarkt- und CABG-Raten bei Sirolimus-beschichteten Stents nachgewiesen werden, was offensichtlich auf rechzeitig durchgeführte wiederholte Revaskularisationen zurückzuführen ist. Die Subgruppeanalysen der Studien bei Patienten mit bzw. ohne Diabetes mellitus, unterschiedlich großen Gefäßen und unterschiedlich langen Läsionen generierten ähnliche Ergebnisse. Ein absoluter Effekt des Stenteinsatzes bei Patientengruppen mit höherem Risiko scheint deutlich spürbarer sein als bei den anderen Patientengruppen. Die ermittelten Ergebnisse der vorliegenden Analyse entsprechen den Ergebnissen aus anderen vor kurzem publizierten Übersichtsarbeiten. Sie können aber nur auf die in den Studien untersuchten Patientengruppen und Läsionstypen übertragen werden. Diese Läsionen waren relativ kompliziert, berücksichtigten aber nicht alle möglichen Läsionstypen. Paclitaxel-beschichtete Stents Die Restenosierung in den Paclitaxel-Gruppen war im gesamten Segment im Vergleich zum gestenteten Segment größer. Alle angiographischen Parameter der Restenosierung in der Paclitaxel-Gruppe der DELIVER-Studie77 zeigten deutlich schlechtere und bezogen auf die unbeschichtete Gruppe signifikant heterogene Ergebnisse zu den anderen Studien, wofür möglicherweise der Einsatz von untergroßen Stents in dieser Studie verantwortlich war. Die Ergebnisse lassen für die TLR-Rate einen weniger ausgeprägten Effekt bei Stents ohne als mit Polymerbasis vermuten. Zwar war in einer Studie die CABG-Rate in der Paclitaxel-Gruppe signifikant reduziert, doch ist dies vermutlich an dem sehr hohen Anteil von CABG bei allen Revaskularisationen innerhalb dieser Studie zurückzuführen. Als andere Erklärungen kommen ein etwas höherer Anteil an Patienten mit Diabetes mellitus sowie im Durchschnitt etwas längere Läsionen in dieser Studie in Frage. Es konnten ebenfalls keine signifikanten Ergebnisse für Sterbe- und Myokardinfarktraten nachgewiesen werden, was offensichtlich durch die rechzeitig durchgeführten wiederholten Revaskularisationen zu erklären ist. Die Ergebnisse lassen die Hypothese einer ähnlichen Wirksamkeit (sog. Null-Hypothese) von Paclitaxelbeschichteten Stents in den Patientenuntergruppen mit bzw. ohne Diabetes mellitus sowie mit verschiedenen untersuchten Läsionslängen und Gefäßdurchmessern nicht widerlegen. Die ermittelten Ergebnisse der vorliegenden Analyse entsprechen den Ergebnissen aus zwei anderen aktuell publizierten Übersichtsarbeiten. Die gewonnenen Ergebnisse können nicht auf alle klinische Situationen und Läsionstypen übertragen werden. Everolimus-beschichtete Stents Die bislang einzige publizierte randomisierte Studie lässt zumindest ein sicheres Profil von Everolimus-freisetzenden Stents vermuten, die untersuchte Patientenanzahl erlaubt allerdings keine präziseren Aussagen. Die angiographischen Ergebnisse aus der zweiten kleinen Studie wurden bislang nur in Übersichtspublikationen als Anhang von Kongressbeiträgen präsentiert. Auf der Basis der viel versprechenden Ergebnisse aus diesen kleinen Studien wurde bereits die Durchführung von größeren multizentrischen Studien initiiert. 7-Hexanoyltaxol-(QP2)-beschichtete Stents Zwar erzielten 7-Hexanoyltaxol-beschichtete Stents eine signifikant geringere Restenosierung im Vergleich zu den unbeschichteten Stents des gleichen Typs, allerdings verursachten diese Stents eine signifikante Zunahme der Stentthrombose- und anschließend der Myokardinfarktrate. Dieses unakzeptable Sicherheitsprofil bei 7-Hexanoyltaxol-freisetzenden Stents hinsichtlich der Stentthrombose konnte nach Meinung der Autoren sowohl durch die Medika-

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mentendosierung, ihre Freisetzungsgeschwindigkeit, durch das angewendete Acryl-Polymer oder die gesamte Beschichtungsdichte verursacht werden. Actinomycin-D-beschichtete Stents Diese Stents zeigten eine signifikant größere angiographische Restenosierung (vor allem Lumenverlust) im Follow-Up sowie eine Dosis-abhängige Zunahme der TL-PCI-Rate. Allerdings war die erreichte durchschnittliche postprozedurale Gefäßdilatation signifikant größer in den beschichteten Gruppen, was die Studienergebnisse möglicherweise zum Teil erklären könnte. Die Autoren begründen die Studienergebnisse durch fehlende Wirksamkeit von Actinomycin-D. Vergleich verschiedener Stentbeschichtungen untereinander Die Effektschätzer der meisten durchgeführten Metaanalysen für Sirolimus-freisetzende Stents waren im direkten Vergleich zu Paclitaxel-freisetzenden Stents etwas stärker ausgeprägt, dennoch sind diese Effektschätzer aus methodischen Gründen direkt nur eingeschränkt miteinander vergleichbar. Kurz vor Abschluss der Berichtszusammenstellung wurden zwei RCT zum direkten Vergleich dieser Stenttypen veröffentlicht, die eine bessere Wirksamkeit von Sirolimus- im Vergleich zu Paclitaxel-freisetzenden Stents vermuten lassen. Evidenz für weitere Stentbeschichtungen Ein erster Dexamethason-freisetzender Dexamet™ Stent ist bereits auf den deutschen Markt zugelassen worden, abgesehen von den fehlenden Daten aus den randomisierten Studien. Es wurde bereits über gute Ein-Monat-Follow-Up-Resultate von 17ß-Estradiol-beschichteten Stents berichtet. Präklinische Studien zum Einsatz von synthetischem Analogon von Rapamycin (ABT 578) und Tacrolimus demonstrierten viel versprechende Resultate, mehrere Studien befinden sich momentan in verschiedenen Phasen der klinischen Forschung. Es wurde außerdem bereits eine nicht-randomisierte Studie zum Einsatz von Abciximab-beschichteten Stents veröffentlicht. Auch einige weitere Wirkstoffe wie Mycophenolsäure (MPA), Angiopeptin, Zytochalazin, Latrunkulin, Batimastat, Methotrexat, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vincristin, Mytomycin, Cyclosporin sowie auch Statine, Carvedilol und Trapidil kommen zur Freisetzung aus Stents und zur Verminderung der Restenosierung in Frage. Beantwortung der Forschungsfragen 1. Es wurde im Rahmen der Literaturrecherche zur medizinischen Wirksamkeit des Einsatzes von beschichteten Stents Evidenz auf der Basis von insgesamt 26 identifizierten randomisierten Studien zu zehn unterschiedlichen Beschichtungstypen generiert. 2. Die kombinierten Ergebnisse zu Heparin-, Silicon-Carbid-, Carbon- und PTFE- Stentbeschichtungstypen konnten keine signifikanten Unterschiede sowohl für angiographische Parameter der Gefäßdehnung als auch für klinische Endpunkte zwischen den beschichteten und unbeschichteten Stents nachweisen. Beim Einsatz von Gold-beschichteten und von Actinomycin-D-freisetzenden Stents ist im Vergleich zu den unbeschichteten eine größere Restenosierung sowie eine Zunahme der Revaskularisationsrate zu erwarten. Die Ergebnisse für Sirolimus-freisetzende und Paclitaxel-freisetzende Stents zeigen eine erheblich geringere Restenosierung im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typus sechs bis neun Monate nach Intervention, einschließlich einer deutlichen relativen Reduktion der Restenoseraten bei Stents mit Beschichtungen auf Polymerbasis. Die Restenosierung in den beschichteten Gruppen im ganzen Segment war im Vergleich zur gestenteten Zone größer. Stentthrombosen, inkomplette Stentappositionen oder Bildungen von Auneurismen waren in den Studien sehr selten und scheinen keine große klinische Bedeutung zu haben. Der Einsatz von Sirolimus-beschichteten (140 µg / cm²) und Paclitaxel-beschichteten (1 µg / mm²) aus einer Polymerbasis den Wirkstoff freisetzenden Stents führt ebenfalls zu einer

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erheblichen relativen Reduktion der PCI-, der TLR-Raten sowie zu einer erheblichen relativen Reduktion der Raten der kombinierten Ereignisse im Vergleich zu unbeschichteten Stents im Follow-Up nach sechs bis zwölf Monaten. Es konnten allerdings keine signifikanten Ergebnisse für Sterbe-, Myokardinfarkt- und CABG-Raten nachgewiesen werden, was auf die rechtzeitig durchgeführten wiederholten perkutanen Revaskularisationen zurückgeführt werden kann. Die nachgewiesenen Effekte beim Einsatz von mit Sirolimus und mit Paclitaxel auf Polymerbasis beschichteten Stents scheinen bei Patienten mit bzw. ohne Diabetes mellitus, mit unterschiedlich großen Gefäßen und unterschiedlich langen Läsionen ähnlich zu sein. Ein absoluter Effekt des Stenteinsatzes bei Patientengruppen mit höherem Risiko für Restenose scheint deutlich größer auszufallen als bei den Patientengruppen mit einem niedrigeren Risiko. Zwar erzielten 7-Hexanoyltaxol-beschichtete Stents eine signifikant geringere Restenosierung nach sechs Monaten, sie verursachten allerdings eine signifikante Zunahme der Stentthromboserate und damit verbunden der Myokardinfarktrate im Vergleich zu den unbeschichteten Stents. Die Everolimus-freisetzenden Stents zeigten nach sechs Monaten eine signifikant geringere Restenosierung ohne Stentthrombosen und inkompletten Stentappositionen. Auch die klinischen Ergebnisse lassen zumindest ein sicheres Profil von Everolimus-freisetzenden Stents vermuten. Perspektive für eine weitergehende Forschung Daten zu Langzeitergebnissen der bekannten Studien zum Einsatz von Sirolimus- und von Paclitaxel-beschichteten Stents sowie die Durchführung neuer klinischen Studien zur Anwendung dieser Stentbeschichtungen bei Patienten nach AMI und mit komplizierten Läsionstypen sind notwendig. Die Anwendung von Everolimus-freisetzenden Stents muss in weiteren größeren klinischen Studien untersucht werden. Die Ergebnisse aus klinischen Studien zur Anwendung von Dexamethason, 17ß-Estradiol, Takrolimus und ABT 578 in Stentbeschichtungen sind momentan noch abzuwarten. Auch der Einsatz von weiteren Wirkstoffen soll noch in klinischen Studien untersucht werden.

4.4 Ökonomische Bewertung 4.4.1

Methodik

Informationsquellen und Recherchen Die Literaturrecherche wurde in elektronischen Datenbanken MEDLINE ab 1990, MEDLINE Alert, EMBASE ab 1990, EMBASE Alert, BIOSIS, SciSearch ab 1990, INAHTA-Datenbank, DARE-Datenbank, NHS EED-Datenbank, Cochrane Database of Systematic Reviews sowie Trials Register of the Cochrane Heart Group, CATfile plus, ETHmed, IPA, Elsevier BIOBASE von der DAHTA@DIMDI nach Absprache der Suchstrategie mit den Autoren ausgeführt. Ein- und Ausschlusskriterien Es wurden in die Bewertung ausschließlich veröffentlichte Daten aufgenommen. Die Bewertung der Literaturrecherche erfolgte analog zum medizinischen Teil der Arbeit in drei Schritten. In der ersten Sichtung wurden die Titel der identifizierten Veröffentlichungen betrachtet, in der zweiten die Zusammenfassungen und in der dritten dann die vollständigen Veröffentlichungen. Bei den ersten beiden Sichtungen wurden Literaturstellen zu gesundheitsökonomischen Publikationen nur dann aus der weiteren Analyse ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Merkmale zutraf: a) es handelte sich in einer Studie nicht um einen Stent vs. Stent Vergleich bei den perkutanen koronaren Interventionen an Menschen, b) keiner der verglichenen Stenttypen war beschichtet, c) es handelte sich nicht um eine gesundheitsökonomische Analyse.

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Für den Einschluss in die Analyse bei der dritten Sichtung sollten in den identifizierten gesundheitsökonomischen Studien Aussagen zu den inkrementellen Kosten und Effekten bzw. (inkrementelle) Kosteneffektivitätsverhältnisse der verglichenen Technologien angegeben sein. Die Umsetzung von entscheidungsanalytischen Modellen galt nicht als Ausschlusskriterium. Allerdings wurden Zusammenfassungen, die lediglich über Zwischenergebnisse berichteten, nicht eingeschlossen. Auswertung einzelner Publikationen Es wurden die Studienangaben zu den untersuchten Patientengruppen und Interventionen beschrieben, die in den Studien beobachteten Gesundheitseffekte sowie der Ressourcenverbrauch mit den dazugehörenden Kosten aus den Einzelstudien extrahiert, die jeweiligen Berechnungsmodelle der einzelnen Studien präsentiert und ihre Ergebnisse dargestellt. Bei jeder Publikation wurde vor allem beurteilt, ob die angewandten Annahmen korrekt waren (Übereinstimmung der berücksichtigten klinischen Effekte mit den Ergebnissen aus den zugrunde liegenden Studien) und ob diese Annahmen dem aktuellen Wissenstand für Deutschland entsprachen (Berücksichtigung aller publizierten RCT zum jeweiligen Stenttyp sowie aktueller Stentpreise und Behandlungskosten in Deutschland). Gesundheitsökonomische Modellierung Im Rahmen der vorliegenden Analyse wurden spezifische Simulationsmodelle anhand der einzelnen Unterschiede im Ressourcenverbrauch entwickelt. In diesen Modellen wurden ausschließlich signifikant unterschiedliche und für die Kostendifferenz der Interventionen relevante Mengengerüste der Ressourcenverbräuche berücksichtigt. Zunächst wurden inkrementelle Kosten und inkrementelle Kosteneffektivitätverhältnisse zwischen den einzelnen Behandlungsalternativen bei gegebenen Preisen für beschichtete und unbeschichtete Stents, mit einem durchschnittlichen Stentverbrauch pro Prozedur sowie unter Berücksichtigung der nachgewiesenen verminderten Revaskularisationen pro Patient und der durchschnittlichen Revaskularisationsfolgekosten pro Patient berechnet. Ferner wurde ein so genannter „Break-Even“-Preis für medikamentefreisetzende Stents (Preise medikamentefreisetzender Stents unter denen eine Kostenneutralität gewährleistet wird) bei gegebenen Annahmen für alle restlichen Preis- und Mengenkomponenten des Modells (Edelstahlstentpreise, Stentverbräuche pro Prozedur, vermiedene Revaskularisationen und durchschnittliche Revaskularisationskosten) bestimmt. Außerdem wurde zusätzlich ein „Break-Even“-Risiko für die jeweiligen medikamentenfreisetzenden Stents (Höhe des Patientenrisikos für eine ISR, das eine Kostenneutralität gewährleistet) ebenfalls unter gegebenen Bedingungen für alle sonstigen Annahmen des Modells kalkuliert. Die Stentkosten wurden durch Anfrage bei den Herstellern der jeweiligen Stenttypen und die Revaskularisationsfolgekosten aus den DRG-Pauschalen für Deutschland gewonnen. Es wurde bei der Modellierung ein durchschnittlicher Stentverbrauch pro Prozedur in Höhe von 1,3 Stents angesetzt. Die Gesundheitseffekte wurden aus der Metaanalyse des medizinischen Teils des Berichtes entnommen. Die Revaskularisationsfolgekosten im Hauptszenario (Ballondilatation bei allen Re-PTCA) wurden zunächst für einen Zeithorizont von einem Jahr berechnet. Anschließend wurden die gesamten, in einem unbegrenzten Zeitraum zu erwartenden, anfallenden inkrementellen Revaskularisationsfolgekosten mittels Umsetzung eines simplifizierten Szenarios modelliert (Langzeitperspektive, etwa ab drei Jahre nach der primären Intervention). Es wurde ebenfalls ein Szenario mit der routinemäßigen Anwendung von medikamentefreisetzenden Stents (denselbigen wie in dem DES-Arm) bei allen primären Re-PTCA nach der anfänglichen Intervention mit unbeschichteten Stents berechnet.

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Die Unsicherheiten der Berechnungen wurden durch entsprechende Sensitivitätsanalysen bestimmt.

4.4.2

Ergebnisse

Informationsquellen und Recherchen Die Literaturrecherche fand im Dezember 2004 statt und ergab 648 Treffer. Es wurden insgesamt 648 Titel und 171 Zusammenfassungen durchgesehen. Aus den 34 im Volltext vorhandenen Publikationen wurden vier Studien in die Analyse eingeschlossen. Weitere 30 Datenquellen wurden aus folgenden Gründen aus der Analyse ausgeschlossen: 22 – Übersichtsarbeiten, 8 - Keine inkrementellen Kosten und Effekte bzw. IKER. Zusätzlich wurden durch Handsuche alle gängigen Literaturdatenbanken international etablierter HTA-Agenturen im selben Zeitraum durchsucht. Die Suche ergab zwei Treffer. Beide Literaturstellen wurden in die eingeschlossene Literatur aufgenommen, sodass insgesamt acht Auswertungen aus sechs Publikationen vorgenommen werden konnten. Bewertung der gesundheitsökonomischen Studien Keine bislang publizierte gesundheitsökonomische Analyse berücksichtigte vollständig die Ergebnisse aller heutzutage publizierten RCT zu beschichteten Stents. In den meisten Analysen wurden Annahmen zu Grunde gelegt, die aus den Einzelergebnissen der randomisierten Studien nicht hervorgehen. In vielen Analysen werden die verschiedenen wirkstofffreisetzenden Stenttypen nicht unterschieden. Für weitere Stentbeschichtungen konnten keine gesundheitsökonomischen Studien identifiziert werden. Es wurden bei den Berechnungen keine aktuellen, dem deutschen Kontext entsprechenden Stentpreise und Revaskularisationskosten angesetzt. Aus den oben genannten Gründen ist von einer begrenzten Aussagekraft der publizierten gesundheitsökonomischen Studien für den deutschen Kontext auszugehen. Gesundheitsökonomische Modellierung Sirolimus-beschichtete Stents (auf Polymerbasis) Die durchschnittlichen inkrementellen Kosten beim Einsatz von Sirolimus-beschichteten Stents im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typs (Bx-Velocity) betrugen 1.421 € pro Patient nach den Berechnungen des Hauptszenarios im Zeitraum von einem Jahr nach der Intervention und 1.181 € pro Patient unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Der sensitivste Unsicherheitsfaktor war der Stentverbrauch pro Prozedur mit einer Variabilität von 190 bis 211 % (höchster / niedrigster Wert) ein Jahr nach der Intervention und von 207 bis 260 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Die Unsicherheit im DES-Preis zeigte praktisch fast gleich hohe Werte, entsprechend 182 bis 202 % und 196 bis 247 %. Die Unsicherheit bei den anderen Größen spielte bei einer bis zu 133 % igen Variabilität nur eine untergeordnete Rolle. Beim Szenario mit routinemäßiger DES-Anwendung bei allen primären Re-PTCA nach der Intervention mit unbeschichteten Stents betrugen die durchschnittlichen inkrementellen Kosten 1.047 € pro Patient ein Jahr nach einer Revaskularisation und 950 € pro Patient unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Die durchschnittliche inkrementelle Kosteneffektivitätsratio pro vermiedene Revaskularisation betrug 8.881 € nach den Berechnungen des Hauptszenarios im Zeitraum von einem Jahr nach der Intervention und 7.379 € unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Die Sensitivitätsergebnisse bei der Berechnung der inkrementellen Kosteneffektivitätsratio waren identisch zu den entsprechenden Werten bei der Berechnung der inkrementellen Kosten für alle Berechnungsfaktoren mit Ausnahme der Unsicherheit bei den vermiedenen Revaskularisationen, die mit 149 bis 160 % (höchster / niedrigster Wert) ein Jahr

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nach der Intervention und mit 157 bis 185 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen einen etwas höheren Wert erlangt hat. Beim Szenario mit routinemäßiger DES-Anwendung bei allen primären Re-PTCA nach der Intervention mit unbeschichteten Stents betrug die durchschnittliche inkrementelle Kosteneffektivitätsratio pro vermiedene Revaskularisation 6.541 € ein Jahr nach einer Revaskularisation und 5.940 € unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Der „Break-Even“-Preis für einen Stent betrug 707 € im Hauptszenario bei Betrachtung der Ereignisse im ersten Jahr nach der Intervention und 892 € unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Bei der Berechnung erlangte die Unsicherheit bei mehreren Größen eine kaum ausgeprägte und fast gleiche Variabilität, allerdings erwies sich die Unsicherheit im Stentverbrauch pro Prozedur mit einer Variabilität 127 bis 133 % unter Einbeziehung der eintretenden Ereignisse innerhalb des ersten Jahrs nach der Intervention und 134 bis 141 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen etwas höher. Beim Szenario mit routinemäßiger DES-Anwendung bei allen primären Re-PTCA nach der Intervention mit unbeschichteten Stents betrug der „Break-Even“Preis für ein Stent 995 € bei der Ereignisbetrachtung im ersten Jahr nach der Intervention und 1.069 € nach allen weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Das „Break-Even“-Risiko für eine ISR bei einem Patienten nach Stenting mit unbeschichtetem Stent betrug 76 % im Hauptszenario bei Betrachtung der Ereignisse innerhalb des ersten Jahrs nach der Intervention und 50 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Auch hier spielte die Unsicherheit im Stentverbrauch pro Prozedur die wichtigste Rolle mit einer Variabilität von 170 % gefolgt von der Variabilität der DES-Preise (164 %). Beim Szenario mit routinemäßiger DES-Anwendung bei allen primären Re-PTCA nach der anfänglichen Intervention mit unbeschichteten Stents betrug das „BreakEven“-Risiko für eine ISR bei einem Patienten 39 % bei Ereignisbetrachtung im ersten Jahr nach der Intervention und 35 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Paclitaxel-beschichtete Stents (auf Polymerbasis) Die durchschnittlichen inkrementellen Kosten beim Einsatz von Paclitaxel-beschichteten Stents im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typs (NIR-Stent oder EXPRESS-Stent) betrugen 1.234 € pro Patient bei den Berechnungen nach dem Hauptszenario ein Jahr nach der Intervention und 1.099 € pro Patient unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Als gewichtigster Unsicherheitsfaktor stellte sich in den Sensitivitätsanalysen der Stentverbrauch pro Prozedur mit einer Variabilität von 185 bis 201 % (höchster / niedrigster Wert) ein Jahr nach der Intervention und 196 bis 231 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen heraus. Die Unsicherheit im DES-Preis induzierte die zweitgrößte Variabilität, entsprechend 157 bis 168 % und 165 bis 188 %. Die Unsicherheit der anderen Größen spielte bei einer Variabilität von bis zu 132 % nur eine untergeordnete Rolle. Beim Szenario mit routinemäßiger DES-Anwendung bei allen primären Re-PTCA nach der Intervention mit unbeschichteten Stents betrugen die durchschnittlichen inkrementellen Kosten 1.059 € pro Patient ein Jahr nach der anfänglichen Intervention und 930 € pro Patient unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Die durchschnittliche inkrementelle Kosteneffektivitätsratio pro vermiedene Revaskularisation betrug 13.711 € nach den Berechnungen des Hauptszenarios im Zeitraum von einem Jahr nach der Intervention und 12.209 € unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Die Sensitivitätsergebnisse bei der Berechnung der inkrementellen Kosteneffektivitätsratio waren identisch mit den entsprechenden Werten bei der Berechnung der

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inkrementellen Kosten für alle Berechnungsfaktoren mit Ausnahme der Unsicherheit bei den vermiedenen Revaskularisationen, die mit 150 bis 157 % (höchster / niedrigster Wert) ein Jahr nach der Intervention und mit 155 bis 169% unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen einen etwas höheren Wert aufweist. Beim Szenario mit routinemäßiger DES-Anwendung bei allen primären Re-PTCA nach der Intervention mit unbeschichteten Stents betrug die durchschnittliche inkrementelle Kosteneffektivitätsratio pro vermiedene Revaskularisation 11.761 € ein Jahr nach einer Revaskularisation und 10.332 € unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Der „Break-Even“-Preis für einen Stent betrug 551 € im Hauptszenario bei Betrachtung der Ereignisse im ersten Jahr nach der Intervention und 655 € unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Bei der Berechnung erlangte die Unsicherheit bei mehreren Größen eine wenig ausgeprägte und fast gleichrangige Variabilität Ausgeprägter zeigte sich die Sensitivität der Ergebnisse in Abhängigkeit vom Stentverbrauch pro Prozedur mit einer Variabilität von 118 bis 124 % unter Einbeziehung der eintretenden Ereignisse innerhalb des ersten Jahrs nach der Intervention und von 126 bis 131 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Beim Szenario mit einer routinemäßigen DES-Anwendung bei allen primären Re-PTCA nach der Intervention mit unbeschichteten Stents betrug der „Break-Even“-Preis für einen Stent 686 € bei der Ereignisbetrachtung im ersten Jahr nach der Intervention und 785 € unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Das „Break-Even“-Risiko für eine ISR bei einem Patienten nach Stenting mit unbeschichtetem Stent betrug 65 % im Hauptszenario bei Betrachtung der Ereignisse innerhalb des ersten Jahrs nach der Intervention und 43 % nachdem alle weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen über das erste Jahr hinaus berücksichtigt wurden. Auch hier spielten die Unsicherheiten im Stentverbrauch pro Prozedur die wichtigste Rolle mit einer Variabilität von 170 % und in den DES-Preisen mit einer Variabilität von 147 %. Beim Szenario mit einer routinemäßigen DES-Anwendung bei allen primären Re-PTCA nach der anfänglichen Intervention mit unbeschichteten Stents betrug das „Break-Even“-Risiko für eine ISR bei einem Patienten 39 % bei Ereignisbetrachtung im ersten Jahr nach der Intervention und 30 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen.

4.4.3

Diskussion

Methodische Aspekte Bewertung gesundheitsökonomischer Studien Für den vorliegenden HTA-Bericht wurde eine systematische Literaturrecherche mit einer sehr breit angelegten Suchstrategie in den wichtigsten medizinischen und gesundheitsökonomischen Datenbanken durchgeführt. Ein systematischer Fehler durch unvollständige Literaturberücksichtigungen ist trotzdem nicht vollständig auszuschließen. Die Annahmen zur medizinischen Wirksamkeit wurden innerhalb der identifizierten gesundheitsökonomischen Studien, vor allem aus primären klinischen Studien verschiedener Typen mit den entsprechenden methodischen Limitationen der jeweiligen Studientypen gewonnen, die aber im Rahmen dieses HTA-Berichts nicht ausführlich diskutiert werden können. In den meisten Analysen wurden dabei klinische Annahmen berücksichtigt, die aus den Ergebnissen der randomisierten Studien nicht hervorgehen. Da nur in einer gesundheitsökonomischen Analyse zwar die Ergebnisse aller bis dato publizierten RCT (allerdings für verschiedene wirkstofffreisetzende Stents gepoolt) angewendet wurden und keine bislang publizierte Analyse vollständig die Ergebnisse aller heutzutage publizierten RCT berück-

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sichtigte, ist von einer begrenzten Aussagekraft der publizierten gesundheitsökonomischen Studien auszugehen. Die gesundheitsökonomischen Parameter wie z. B. Ressourcenverbrauch und Kostengrößen wurden aus denselben Quellen (Primärstudien), aus Registern und sonstigen Verwaltungsdaten von Einrichtungen der sekundären Versorgung erhoben bzw. von den Autoren der jeweiligen Studien geschätzt. Es wurden bei den Berechnungen in keiner einzigen Studie aktuelle, in Deutschland gängige Stentpreise und entsprechende Revaskularisationskosten angewandt, was die Aussagekraft der vorliegenden gesundheitsökonomischen Studien ebenfalls relativ stark einschränkt. Interpretation der Ergebnisse aus den Simulationsmodellen Um Evidenz aus der gesundheitsökonomischen Bewertung des HTA-Berichts auf einem gleich hohem Niveau wie die Evidenz aus der medizinischen Bewertung zu generieren, ist die Einbeziehung in die gesundheitsökonomische Analyse von Ergebnissen der Informationssynthese aus der aktuellsten systematischen Übersicht zur medizinischen Wirksamkeit der zu vergleichenden Technologien eine notwendige Voraussetzung. Eine Modellierung mit diesen klinischen Annahmen und aktuellen Annahmen zu den Kosten für Deutschland überwindet außerdem die vorhandenen Einschränkungen in der Übertragbarkeit der berücksichtigten gesundheitsökonomischen Studien. Da die Kostenentwicklung der Interventionen von mehreren Faktoren, wie unter anderen von der Akzeptanz der Produkte, der Dynamik der Märkte und den vorherrschenden Erstattungsprinzipen des Gesundheitssystems beeinflusst wird, sollten Ergebnisse der gesundheitsökonomischen Analysen nur als eine regionale und zeitliche Momentaufnahme betrachtet werden. Der Vorteil der von in diesem Bericht angewendeten ressourcenbezogenen Simulationsmodelle liegt in ihrer schnellen Anpassungsmöglichkeit der Kostenberechnungen an aktuelle Gegebenheiten. Das lineare Simulationsmodell wurde nur für die Stents eingesetzt, für die es einen statistisch signifikanten Effekt aus den Metaanalysen zugunsten der beschichteten Stents gegenüber der konventionellen (unbeschichteten) Stenttypen gab. Dies traf nur für die auf einer Polymerbasis Sirolimus- oder Paclitaxel-freisetzenden Stents zu. Der Einsatz von aus einer Polymerbasis wirkstofffreisetzenden Sirolimus-beschichteten und Paclitaxel-beschichteten Stents führt zu einem inkrementellen Kostenanstieg im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typs. In der durchgeführten Zweiweg-Sensitivitätsanalyse traten der prozedurale Stentverbrauch und die Preise für die wirkstofffreisetzenden Stents hervor. Die durchschnittliche inkrementelle Kosteneffektivitätsratio pro vermiedener Revaskularisation betrug 8.881 € für Sirolimus- und 13.711 € für Placitaxel-beschichtete Stents nach den Berechnungen des Hauptszenarios (Ballondilatation bei allen Re-PTCA) für den Zeitraum von einem Jahr nach der Intervention und unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen von jeweils 7.379 € bzw. 12.209 € (Langzeitperspektive, etwa ab drei Jahre nach der primären Intervention). Die Ergebnisse aus der implementierten Modellierung liegen um den vorgeschlagenen Wert für eine interventionsspezifische Schwellengröße Kosteneffektivität pro vermiedener wiederholter Revaskularisation (< 10.000 $), ohne dass dies für die Evaluation in Deutschland von hoher Relevanz wäre. Der ermittelte „Break-Even“-Preis ist von eminenter Bedeutung, da er den gesundheitspolitischen Entscheidungsträgern aufzeigt, unter welchen Preiskonditionen für die bewertete Technologie keine Ausgabenveränderungen im Vergleich zur Referenztechnologie induziert werden. Der „Break-Even“-Preis ist einer des sensitivsten Parameter in Abhängigkeit vom jeweiligen Gesundheitssystem mit seiner entsprechenden Kostenstruktur. Er lässt sich nicht

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übertragen, da die Preisdiversifizierung bei Stents sehr ausgeprägt ist und Unterschiede in der Revaskularisationspraxis bestehen. Der „Break-Even“-Preis fiel deutlich niedriger (zwei bis drei Mal) als die in den Berechnungen verwendeten aktuellen Stentpreise aus. Das berechnete „Break-Even“-Risiko für eine ISR bei einem Patient nach Stenting mit unbeschichtetem Stent ermittelt Patienten, die offensichtlich am meisten vom Einsatz wirkstofffreisetzender Stents profitieren würden. Betrachtet man das Geschehen unter den Gegebenheiten des deutschen Gesundheitssystems allerdings, ist kritisch anzumerken, dass die Implantierung von wirkstofffreisetzenden Stents schon aufgrund der vorherrschenden Praxis der Sozialgerichte den übrigen - nicht Hochrisikopatienten für eine ISR- wohl auch kaum vorzuenthalten sein werden. Es ist zu erwarten, dass die Festlegung einer Schwellengröße für das mit medikamentefreisetzenden Stents zu behandelnden ISR-Risiko ein schwieriges Unterfangen sein dürfte, zieht man in Betracht, dass es im deutschen System zurzeit selbst für einfachere gesundheitsökonomische Größen - wie z. B. die tolerierten Ausgaben pro QALY – keine Schwellenwerte gibt. Mit sinkenden Kosten für diese Stenttypen sollte sich die Grenzziehung für das „Break-Even“-Risiko immer mehr in Richtung eines niedrigeren ISRRisikos bewegen und die Kosteneffektivität größer werden. Im Szenario mit der routinemäßigen Anwendung von medikamentefreisetzenden Stents (denselbigen wie in dem DES-Arm) anstatt der Ballondilatation ohne Stenting bei allen primären Re-PTCA wie im Hauptszenario stellte sich der routinemäßige Einsatz von medikamentefreisetzenden Stents nur etwas günstigerer als im Hauptszenario dar, was eher für die primäre Implantierung dieser Stenttypen sprechen würde. Die Ergebnisse für Sirolimus- und Paclitaxel-freisetzende Stents sind allerdings nur eingeschränkt direkt untereinander vergleichbar. Es fehlen auch noch die Langzeitergebnisse aus den bisherigen RCT zum Einsatz dieser Stentbeschichtungen. In den Simulationsmodellen nicht-berücksichtigte Stenttypen Wegen des fehlenden Nachweises der medizinischen Wirksamkeit bzw. des Nachweises nur geringer signifikanter medizinischer Wirksamkeit oder Zunahme an Komplikationen bei weiteren untersuchten Stentbeschichtungen (Heparin, Gold, Silicon-Carbid, Carbon, PTFE, Paclitaxel ohne Polymerbasis sowie Everolimus, 7-Hexanoyltaxol und Actinomycin-D) wurden keine gesundheitsökonomischen Modellierungen zu diesen Beschichtungen durchgeführt. Die Anwendung dieser im vornherein schon etwas teueren Stenttypen erscheint aus ökonomischer Sicht nicht vorteilhaft. Allerdings scheint vor allem die Evidenzlage zu Everolimus-freisetzenden Stents für eine definitive Schlussfolgerung noch zu gering zu sein. Vergleich verschiedener Stentbeschichtungen untereinander Ein direkter Vergleich der verschiedenen beschichteten Stenttypen untereinander aus den in die Analyse eingeschlossenen Studien ist nicht möglich, da direkte Vergleiche zwischen beschichteten Stents nur aus Studien gewonnen werden können, die sich explizit dieser Fragestellung widmen und dementsprechend geplant, durchgeführt und ausgewertet wurden. Solche Studien konnten bei unserer systematischen Literaturrecherche nicht identifiziert werden. Ein indirekter Vergleich aus den Studien zu beschichteten Stents vs. unbeschichteten Stents des gleichen Typs lässt eine niedrigere inkrementelle Kosteneffektivitätsratio pro vermiedener Revaskularisation für Sirolimus- im Vergleich zu Placitaxel-beschichteten Stents vermuten. Diese Hypothese sollte in weiteren Studien zum direkten Vergleich dieser Stenttyps überprüft werden. Beantwortung der Forschungsfragen 1. Die Studienlage zur Kosteneffektivität des Einsatzes von beschichteten Stents im Vergleich zu konventionellen Edelstahlstents ist unterschiedlich. Es ließen sich in der systematischen Literaturrecherche acht Studien zur Kosteneffektivität von Medikamentefreisetzenden Stents,

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genauer zu Sirolimus- und Paclitaxel-beschichteten Stents, auffinden. Es wurde allerdings keine Evidenz aus diesen Studien generiert, da in diesen Studien nicht die Ergebnisse aller heutzutage publizierten RCT zu beschichteten Stents berücksichtigt werden, die angewandten Annahmen zum Teil nicht aus den RCT hervorgehen und bei den Annahmen keine aktuellen, dem deutschen Kontext entsprechenden Stentpreise und Revaskularisationskosten angesetzt wurden. Eine Modellierung unter Einbeziehung aktueller medizinischer Effekt- und Kostengrößen wurde dadurch notwendig. Für weitere beschichtete Stenttypen konnten keine Studien in der systematischen Literaturrecherche identifiziert werden. 2. Die Anwendung von Heparin-, Silicon-Carbid-, Carbon-, PTFE- sowie von Paclitaxel- ohne Polymerbasis und Everolimus-Stentbeschichtungstypen verursacht bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis höhere Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Stenttyps, während Gold-beschichtete sowie 7-Hexanoyltaxol- und Actinomycin-D-freisetzende Stents darüber hinaus bei höheren Kosten sogar schlechtere klinische Ergebnisse zeitigen, so dass die Anwendung dieser Stenttypen nicht kosteneffektiv ist. Die Evidenzlage zu Everolimusfreisetzenden Stents ist noch unsicher. Der Einsatz von aus einer Polymerbasis wirkstofffreisetzenden Sirolimus-beschichteten (140 µg / cm²) und Paclitaxel-beschichteten (1 µg / mm²) Stents ist wirksam und führt zu zusätzlichen inkrementellen Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents in Höhe von jeweils 1.421 € und 1.234 € pro Patient nach den Modellberechnungen des Hauptszenarios (Ballondilatation bei allen Re-PTCA) ein Jahr nach Intervention und 1.181 € und 1.099 € pro Patient unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen (Langzeitperspektive). Die durchschnittliche inkrementelle Kosteneffektivitätsratio pro vermiedener Revaskularisation betrug 8.881 € für Sirolimus- und 13.711 € für Placitaxel-beschichtete Stents nach dem Modell für das erste Jahr und 7.379 € bzw. 12.209 € jeweils unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen. Der „Break-Even“-Preis für den Sirolimus-freisetzenden Stent betrug im Durchschnitt 707 € bei der Ereignisbetrachtung im ersten Jahr nach der Intervention und 892 € nach Einbeziehung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen; der „Break-Even“-Preis für den Paclitaxel-freisetzenden Stent auf Polymerbasis entsprechend 551 € und 655 €. Das „Break-Even“-Risiko für eine ISR bei einem Patienten nach Stenting mit unbeschichtetem Edelstahlstent, das eine Kostenneutralität des Einsatzes von wirkstofffreisetzenden Stents gewährleistet, betrug 76 % im Hauptszenario bei Betrachtung der Ereignisse innerhalb des ersten Jahrs nach der Intervention und 50 % unter Berücksichtigung aller weiteren zu erwartenden zusätzlichen Revaskularisationen für den Sirolimus-Stent bzw. jeweils 65 % und 43 % für den Paclitaxel-Stent. Dies bedeutet, dass die Anwendung von Sirolimus und auf Polymerbasis beschichteten Paclitaxel Stents bei Patienten mit höherem Restenoserisiko (z. B. bei Patienten mit Diabetes mellitus) kostengünstiger zu sein scheint. Die Ergebnisse für Sirolimus- und Paclitaxel-freisetzenden Stents sind nur eingeschränkt direkt untereinander vergleichbar. Ferner ist ein Kosteneffektivitätsvergleich mit CABG zu erwägen, da die beschichteten wirkstofffreisetzenden Stents aufgrund ihrer erheblichen Reduzierung der Restenoserate als potenzielle Alternative zur CABG betrachtet werden können. Perspektive für eine weitergehende Forschung Es sollten die langfristige Kosten der Anwendung von in der vorliegenden Analyse bereits evaluierten medikamentefreisetzenden Stents untersucht werden sowie ihr Effekt auf Lebensqualität. Bei Patienten mit komplizierten Läsionen, kleinen Gefäßdurchmessern und längeren Läsionen besteht weiterer Forschungsbedarf. Es sollten außerdem gesundheitsökonomische Evaluationen zu allen weiteren in den neuen klinischen Studien untersuchten Stenttypen durchgeführt werden.

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4.5 Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse Die Analyse der medizinischen Wirksamkeit wurde auf Basis von randomisierten kontrollierten Studien durchgeführt. Die zum Teil mangelnde Berichtsqualität der eingeschlossenen Studien erschwert die Interpretation der Studienergebnisse. Trotz mehrerer möglicher Verzerrungen der Resultate konnte allerdings ein Einfluss der einzelnen Faktoren nicht eindeutig nachgewiesen werden und alle Studienergebnisse wurden als valide für die jeweiligen Populationen und Therapiemodifikationen angesehen. Um Evidenz aus der gesundheitsökonomischen Bewertung des HTA-Berichts auf einem gleich hohem Niveau wie die Evidenz aus der medizinischen Bewertung zu generieren, wurden der gesundheitsökonomische Analyse die Ergebnisse der Informationssynthese aus der erstellten medizinischen Bewertung zugrunde gelegt. Eine Modellierung mit diesen klinischen Annahmen und aktuellen Annahmen zu den Kosten für Deutschland überwindet außerdem die vorhandenen Einschränkungen in der Übertragbarkeit der berücksichtigten gesundheitsökonomischen Studien. Die kombinierten Ergebnisse zu Heparin-, Silicon-Carbid-, Carbon- und PTFE-Stentbeschichtungstypen konnten keine signifikanten Unterschiede sowohl für angiographische Parameter der Gefäßdehnung als auch für klinische Endpunkte zwischen den beschichteten und unbeschichteten Stents des gleichen Stenttyps nachweisen. Beim Einsatz von Goldbeschichteten und von Actinomycin-D-freisetzenden Stents ist im Vergleich zu den unbeschichteten Stents eine größere Restenosierung sowie eine Zunahme der Revaskularisationsrate zu erwarten. Die Anwendung dieser Stentbeschichtungstypen verursacht auch höhere Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Stenttyps und ist somit nicht kosteneffektiv. Die Ergebnisse für Sirolimus- und Paclitaxel-freisetzende Stents zeigen eine erheblich geringere Restenosierung im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typus sechs bis neun Monate nach Intervention, einschließlich einer deutlichen relativen Reduktion der Restenoseraten bei Stents mit Beschichtungen auf Polymerbasis. Der Einsatz von Sirolimusund Paclitaxel-beschichteten Stents auf Polymerbasis führt ebenfalls zu einer erheblichen relativen Reduktion der PCI-Raten im Follow-Up nach sechs bis zwölf Monaten, allerdings zu zusätzlichen inkrementellen Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typus. Ein absoluter Effekt des Einsatzes dieser Beschichtungstypen scheint bei Patientengruppen mit einem höheren Risiko für ISR größer auszufallen als bei den Patientengruppen mit einem niedrigeren Risiko und ist damit als kostengünstiger gegenüber der Anwendung bei der gesamten Zielpopulation einzuschätzen. Die Entscheidung über eine entsprechende Schwellengröße der Kosteneffektivität bzw. der Höhe des ISR-Risikos zum Einsatz dieser Stenttypen im Allgemeinen bzw. bei Hochrisikopatienten kann von den entsprechenden Entscheidungsträgern selbst anhand der ermittelten inkrementellen Kosteneffektivitätsratio bzw. des ermittelten „Break-Even“-Risikos getroffen werden. Der „Break-Even“Preis für den Sirolimus-freisetzenden Stent betrug im Durchschnitt 707 € bei der Ereignisbetrachtung im ersten Jahr nach der Intervention und 551 € für den Paclitaxelfreisetzenden Stent auf Polymerbasis. Die Ergebnisse für Sirolimus- und Paclitaxel-freisetzende Stents sind allerdings nur eingeschränkt direkt untereinander vergleichbar. Die 7-Hexanoyltaxol-beschichteten Stents erzielten zwar im Vergleich zu den unbeschichteten Stents eine signifikant geringere Restenosierung nach sechs Monaten, allerdings verursachten sie auch eine signifikante Zunahme der Stentthrombose- und damit verbunden der Myokardinfarktrate. Die Anwendung dieser Stents verursacht auch höhere Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typs.

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Die Everolimus-freisetzenden Stents zeigten nach sechs Monaten eine signifikant geringere Restenosierung ohne Stentthrombosen und inkompletten Stentappositionen. Auch die klinischen Ergebnisse lassen zumindest ein sicheres Profil von Everolimus-freisetzenden Stents vermuten. Die Evidenzlage stammt lediglich aus einer Studie mit insgesamt 41 eingeschlossenen Patienten und ist deshalb sowohl aus medizinischer als auch aus ökonomischer Sicht noch unsicher. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus den vorliegenden Studien auf andere Populationen und Technologiemodifikationen ist begrenzt. Ferner ist ein Kosteneffektivitätsvergleich mit CABG zu erwägen, da die beschichteten wirkstofffreisetzenden Stents aufgrund ihrer erheblichen Reduzierung der Restenoserate als potenzielle Alternative zur CABG betrachtet werden können. Die Studienzahl zur Wirksamkeit der medikamentefreisetzenden Stents wächst fortlaufend und es werden ständig neue Ergebnisse publiziert, was die Aktualität des vorliegenden Berichts etwas limitiert und eine Festlegung von Leitlinien und Empfehlungen kaum möglich macht.

4.6 Schlussfolgerung Nach der generierten Evidenz aus vorliegender Arbeit können die Heparin-, Silicon-Carbid-, Carbon- und PTFE-Stentbeschichtungstypen sowie die von Paclitaxel ohne Polymerbasis angewendet werden. Allerdings bringt ihr Einsatz keine Vorteile sowohl hinsichtlich der Verminderung der Restenosierung nach Stenting (hier allerdings mit Ausnahme der Paclitaxelstents ohne Polymerbasis), als auch bezüglich der Reduktion der Restenose-, der Revaskularisationsrate und der Rate der kombinierten Ereignisse. Die Anwendung dieser Stentbeschichtungstypen verursacht auch höhere Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents und ist somit nicht kosteneffektiv. Die Anwendung von Gold-beschichteten und von Actinomycin-D-freisetzenden Stents ist wegen Erhöhung der Restenosierung nach Stenting nicht zu empfehlen. Ebenfalls ist der Einsatz von 7-Hexanoyltaxol-beschichteten Stents wegen der Zunahme von Stentthrombosen und damit verbunden der Myokardinfarktrate aufgrund vorliegender Ergebnisse zu vermeiden. Die Anwendung dieser Stents verursacht außerdem noch höhere Kosten im Vergleich zu unbeschichteten Stents des gleichen Typs. Der Einsatz von auf Polymerbasis Sirolimus-beschichteten (140 µg / cm²) sowie auf Polymerbasis Paclitaxel-beschichteten (1 µg / mm²) Stents kann aus medizinischer Sicht zur Verminderung der Restenosierung und folglich zur Reduktion der Restenose- und der Revaskularisationsrate sechs bis zwölf Monate nach Stenting mit einem hierdurch bedingten wenn auch zeitlich begrenzten - Zugewinn an Lebensqualität empfohlen werden. Die Entscheidung über eine entsprechende Schwellengröße der Kosteneffektivität (als Voraussetzung zum Einsatz dieser Beschichtungstypen bei der gesamten Zielpopulation) anhand der ermittelten inkrementellen Kosteneffektivitätsratio liegt bei den entsprechenden Entscheidungsträgern selbst. Besonders beim Einsatz dieser Interventionen bei Patienten mit einem hohen individuellen Risiko für eine ISR sind größere Raten an vermiedenen Restenosen und Revaskularisationen zu erwarten und damit kann der Einsatz kostengünstiger gegenüber der Anwendung bei der gesamten Zielpopulation sein. Der ausgeweitete Einsatz dieser Stenttypen könnte bei einer ausreichenden Preisreduzierung auch im Allgemeinen angestrebt werden. Für eine entsprechende Bewertung der Everolimus-Stentbeschichtungstypen sowohl aus medizinischer als auch aus gesundheitsökonomischer Sicht ist die Datenlage noch zu gering. Die Anwendung von diesen Stents muss in weiteren klinischen Studien untersucht werden.

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Die Langzeitergebnisse aus den bisherigen RCT und die Ergebnisse von klinischen Studien zu weiteren Beschichtungen bleiben abzuwarten. Auch der Einsatz mehrerer neuer Wirkstoffe in Stentbeschichtungen sollte noch in den klinischen Studien untersucht werden. Die Studienzahl zur Wirksamkeit der medikamentefreisetzenden Stents wächst fortlaufend und es liegen ständig neue Ergebnisse vor, sodass eine Aktualisierung des HTA-Berichts deshalb bereits 2007 sinnvoll wäre.

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5 Hauptdokument 5.1 Einleitung / wissenschaftlicher Hintergrund 5.1.1 5.1.1.1

Koronare Herzkrankheit Klinische Aspekte der koronaren Herzkrankheit

Die klinischen Aspekte der koronaren Herzkrankheit (KHK) wurden bereits in vorausgegangenen HTA-Berichten (Perleth und Kochs 199996; Gorenoi et al. 200346) ausführlich beschrieben und sollen hier nur kurz zusammengefasst werden. Unter KHK (ICD-101: I20-I25 „Ischämische Herzkrankheiten“) versteht man Herzerkrankungen unterschiedlicher Genese mit dem gemeinsamen Pathomechanismus der Koronarinsuffizienz, d. h. einem Missverhältnis von Sauerstoffangebot und -bedarf im Herzmuskel (unzureichende Sauerstoffzufuhr, Ischämie). Typische Krankheitsbilder der koronaren KHK sind Angina pectoris (stumme, stabile oder instabile), Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen (Störungen der elektrischen Impulsbildung und Erregungsausbreitung) sowie Herzinsuffizienz (unzureichendes Leistungsvolumen des Herzmuskels). Häufigste Ursache der ischämischen Herzerkrankung ist eine Arteriosklerose der Herzkrankgefäße mit Verengung einer oder mehrerer das Myokard versorgenden Arterien (Koronarstenose). Arteriosklerose entsteht meist durch Ablagerungen von fibrin- oder lipidhaltigem Material an den Gefäßwänden, so genannten Atheromen bzw. atheromatösen Plaques. Eine ausgeprägte Koronarstenose reduziert die Durchblutung des Myokards oder verhindert eine bedarfsgerechte Steigerung der Durchblutung meistens symptomatisch (Angina pectoris). Arteriosklerotische Plaque kann einreißen, thrombosieren und so zu einer weiteren Einschränkung des Blutflusses bis zur totalen Verlegung des Gefäßes mit einem darauf folgenden Absterben von Teilen des Herzmuskels, d.h. Myokardinfarkt, führen. Die Koronarangiographie ist der Goldstandard in der Diagnostik der Koronarstenose. Nach dem angiographischen Befund können die Koronarstenosen entsprechend ihrer Lokalisation, ihrem Schweregrad oder ihrer Morphologie eingeteilt werden. Die Klassifikation der Läsionen der American Heart Association / American College of Cardiology (AHA / ACC) berücksichtigt mehrere morphologische Charakteristika von Läsionen (Typen A, B1, B2, C). Die bei einer Angiographie zu beobachtende Koronarperfusion wird üblicherweise in vier Graden der so genannten TIMI-Klassifikation von TIMI-0 (keine Perfusion) bis TIMI-III (komplette Perfusion) nach eingeteilt. Je nach Zahl der betroffenen Koronargefäße spricht man von einer 1-, 2-, 3Gefäßerkrankung. 5.1.1.2

Epidemiologie der koronaren Herzkrankheit

KHK gehört zu den Krankheitsbildern mit enormer epidemiologischer Bedeutung. Über die Morbidität der Gesamtbevölkerung stehen in Deutschland keine umfassenden Daten zur Verfügung, möglich sind allerdings Aussagen über die stationäre Morbiditätsziffer (vollstationäre Fälle pro 100.000 Einwohner). 2002 ließen sich 823.135 Fälle der Diagnose „Ischämische Herzkrankheiten“ zuordnen, darunter 234.900 mit der Hauptdiagnose Angina pectoris und 154.824 mit akutem Myokardinfarkt (AMI, nach Bruckenberger 200419 auf Grundlage von Daten des Statistischen Bundesamts). Darüber hinaus gehören ischämische Herzkrankheiten einschließlich AMI (ICD-101: I21-I25) zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und führen zu erheblicher Verringerung der Lebenserwartung. Nach Angaben des Statistischen Bundesamts starben in Deutschland 2002

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insgesamt 164.801 Menschen an ischämischen Herzkrankheiten (ICD-101: I20-I25), darunter 94.166 an einer chronischen ischämischen Herzerkrankung. Im selben Jahr starben in Deutschland 64.218 Menschen an den Folgen eines akuten und 5.056 an den Folgen des erneuten Myokardinfarkts (ICD-101: I21 und I22). Die alterstandardisierte Mortalitätsrate (Standardbevölkerung Deutschland 1987) für die KHK ist in Deutschland seit 1970 rückläufig. Sie ging für die Diagnose AMI von 144 pro 100.000 1980 auf 78 im Jahre 1999 und 67 2002 zurück (ICD-9: 410; ICD-10: I21; Statistisches Bundesamt121, Todesursachen in Deutschland), wobei die Mortalitätsabnahme überwiegend auf die Reduktion der Mortalität bei Männern in der Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren zurückzuführen ist, was das „herzinfarktfreie Intervall" verlängert (Löwel et al. 199581). Die nicht altersstandardisierte Mortalitätsrate betrug 2002 entsprechend 77,9 bzw. 6,1 pro 100.000 Einwohner für ICD-101 I21 und I22. Nicht altersstandardisierte Mortalitätsraten sind in diesem Zusammenhang von Bedeutung, da diese rohen Daten ohne Korrektur für die derzeitige Altersstruktur die relevanten Daten für gesundheitsökonomische Berechnungen wie Bedarfsplanungen oder Kostenabschätzungen auf Bevölkerungsniveau darstellen. Für das Gesamtbild „Ischämische Herzkrankheit'“ (ICD-101 I20-I25) betrug 2002 die entsprechende Zahl 199,8 pro 100.000 Einwohner. Hierunter fallen alle Sterbefälle aufgrund von akutem und rezidivierendem Myokardinfarkt, Komplikationen nach AMI sowie sonstigen Unterformen akuter und chronischer ischämischer Herzkrankheit. 5.1.1.3

Kosten der koronaren Herzkrankheit

Auch aus volkswirtschaftlicher Perspektive ist die Krankheitsgruppe der ischämischen Herzkrankheiten von äußerster Wichtigkeit. So wurden 1999 in der Bundesrepublik Deutschland etwa 9 Millionen Arbeitsunfähigkeits- und etwa 7,3 Millionen Krankenhaustage der in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) Versicherten durch ischämische Herzkrankheiten (ICD-101: I20-I25) verursacht (BMG 200021). Die Krankheitskosten für ischämische Herzkrankheiten beliefen sich in der Bundesrepublik 2002 auf 7 Mrd. € (Statistisches Bundesamt121). Im selben Jahr wurden 857.007 vollstationäre Patienten mit der Diagnose ischämischer Herzkrankheit aus dem Krankenhaus entlassen (einschließlich Sterbefälle), darunter 433.786 mit einer chronischen ischämischen Herzerkrankung. 2003 wurden in Deutschland 35.492 medizinische und sonstige Rehabilitationsleistungen innerhalb der gesetzlichen Rentenversicherung in der Krankheitsgruppe „Ischämische Herzkrankheiten“ abgeschlossen. Das durchschnittliche Alter der Patienten bei der Inanspruchnahme dieser Leistungen betrug 52,4 Jahre und die stationären Behandlungen zur Rehabilitation dauerten im Durchschnitt 24 Pflegetage. 3,2 % (5.539) der insgesamt 174.361 Rentenzugänge wegen verminderter Erwerbsfähigkeit wurden 2003 mit ischämischen Herzkrankheiten (ICD-10: I20-I25) begründet (Statistik des Verbands der Rentenversicherungen). Hierbei betrug das durchschnittliche Zugangsalter für Männer 54,7 und für Frauen 53,7 Jahre. 5.1.1.4

Behandlung der Koronarstenose bei koronarer Herzkrankheit

Die wichtigsten Methoden zur KHK-Behandlung bei stenosierten Gefäßen sind Bypassoperationen und perkutane Gefäßrevaskularisationen (Wiederdurchgängigmachen von Gefäßen), so genannte perkutane transluminale koronare Angioplastien (PTCA). PTCA wurde seit Ende der 70-iger Jahre zur Erweiterung von stenosierten Koronargefäßen zunächst ausschließlich mittels Ballondilatation als schonende Alternative zu der bis dahin vorherrschenden Bypassoperation eingeführt. Allerdings lag die erneute Wiederverengung des Gefäßes (Restenose) nach Ballondilatation in den Studien je nach Risikogruppe im Durchschnitt bei 30 bis 70 % des Gefäßdurchmessers und eine ausgeprägte Restenose von über 50 % des Gefäßdurchmessers trat in 20 bis 70 % der Fälle auf (Meads et al. 200083, Gorenoi et al.

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200346). Die Restenose nach Ballondilatation wird vorrangig von frühen elastischen Rückstellmechanismen der Gefäßwand (recoil) verursacht. Zur Verminderung von Restenosen und plötzlichen Gefäßverschlüssen bei Ballondilatationen wurden Ende der 90-iger Jahre Stentimplantationen, kurz Stenting genannt, eingeführt (Sigwart et al. 1987115). 5.1.2 5.1.2.1

Stenting bei koronaren Herzkrankheit Stents

Ein Stent ist eine kleine Gefäßstütze, die während einer Herzkatheteruntersuchung an der Stelle einer Gefäßverengung eingesetzt wird, um das Lumen offen zu halten und einen entsprechenden Blutdurchfluss zu ermöglichen. Durch den Stent wird verhindert, dass sich ein aufgeweitetes Gefäß aufgrund der elastischen Rückstellkräfte (recoil) wieder verengt oder dass Gefäßwandfragmente das Herzkranzgefäß verschließen. In Europa befinden sich zahlreiche verschiedene Stentmodelle auf dem Markt. Man unterscheidet selbst- und ballonexpandierte Stents. Heute werden überwiegend ballonexpandierte Stents verwendet. Außerdem unterscheiden sich die Stents in der Materialzusammensetzung und im Design. Stents bestehen meist aus nicht-rostendem Edelstahl oder Legierungen mit Nickel-Titan bzw. Cobalt-Chrom (Amman 20038). Basis des Stentdesigns bildet die Herstellung und Verarbeitung des Grundmaterials. So unterscheidet man beispielsweise Maschen-, Spiral-, Röhren- und Multidesignstents. Maschenstents (engl.: mesh stent) werden aus entsprechend vorbearbeitetem Draht gewickelt und sind sehr elastisch. Röhrenstents (engl.: slotted stent) entstehen hingegen aus einem dünnwandigen Röhrchen, aus dem die Form z. B. durch einen Laserstrahl herausgeschnitten wird. 5.1.2.2

Durchführung einer Stentimplantation

Für die Durchführung einer Stentimplantation werden zumindest ein Führungskatheter, ein Führungsdraht und ein Ballonkatheter mit einem Stent benötigt. Zunächst wird mit Hilfe einer Einführschleuse der Führungskatheter durch die Arterie (meist die Arteria femoralis, Zugang durch die Leiste) eingeführt und bis zum Ursprung der erkrankten Koronararterie (rechte Koronararterie oder linker Hauptstamm) vorgeschoben. Der Führungskatheter ermöglicht sowohl eine kontinuierliche Druckmessung wie auch die angiographische Darstellung der Koronararterien. Durch den Führungskatheter hindurch wird der vorgebogene Führungsdraht durch Drehen und Schieben in dem stenosierten Gefäßast platziert. Der Führungsdraht dient als Leitschiene für den Ballonkatheter mit dem Stent, der auf den Draht gefädelt und in die Stenose vorgeschoben wird. Dort wird der Ballon entfaltet (Meier und Mehan 199885). Ballonexpandierbare Stents werden üblicherweise durch Ausdehnung des Ballons an die Gefäßwand gedrückt, der Einsatz selbstexpandierender Stents spielt heutzutage eine untergeordnete Rolle. Die Stentimplantation erfolgt überwiegend nach Vordilatation mit einem Ballonkatheter, sie kann aber auch direkt erfolgen, also ohne Vordilatation. (Urban und Sigwart 1992130, Priestley et al. 199697; Kaufmann und Meier 199773). 5.1.2.3

Sozioökonomische Aspekte der Anwendung von Stents

Die Zahl der jährlich durchgeführten PTCA hat sich in Deutschland seit 1990 von 33.785 auf 222.668 im Jahr 2003 erhöht. Die Zahl der Stentanwendungen pro PTCA betrug 2003 bundesweit 179.732, das sind im Bundesdurchschnitt rund 81 %. Die Zahl der Stents hat gegenüber dem Vorjahr um 9,4 % zugenommen (2002 waren es mit 164.305 Stentanwendungen noch 79 %, Bruckenberger 200419).

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Die Stentpreise unterschieden sich nach Hersteller, Art sowie anwendender Institution und liegen bei den konventionellen Edelstahlstents derzeit in der Größenordnung zwischen € 200 und € 500 pro Stent, dabei wird zwischen Listen- und tatsächlichem Verkaufspreis von gewissen verhandlungsbedingten Differenzen berichtet (Siebert et al. 2003114). So werden in den Publikationen deutlich höhere Preise angegeben (s. ökonomische Bewertung). Unter der konservativen Annahme eines Preises von € 300 pro Stent und der Verwendung von jährlich 180.000 Stents ergeben sich derzeit jährliche Kosten für den reinen Stentmaterialverbrauch von ca. € 54 Mio (eigene Berechnungen, angesetzt wird hierbei ein Stent pro Prozedur). Deutschland hat im internationalen Vergleich relativ geringe Stentpreise, u. a. deshalb, weil es in Deutschland ca. 60 zertifizierte Herstellerfirmen gibt (Jahr 2001, Siebert et al. 2003114). 5.1.2.4

Komplikationen des Stenting

Prinzipiell können bei und nach Stentimplantation mehrere Komplikationen auftreten: Stentthrombose Der implantierte Stent besitzt als körperfremdes Material eine hohe Thrombogenität und in der Initialphase des Stenting waren subakute Stentthrombosen ein gravierendes Problem. Die begleitende medikamentöse Therapie mit Antikoagulantien und Antithrombotika reduzierte zwar diese Komplikationsrate, führte aber zu einer erhöhten Inzidenz an Blutungen. Erst die Einführung neuerer antithrombotischer Regime (Kombination von ASS mit Ticlopidin bzw. Clopidogrel) führte zu einer entscheidenden Reduktion der subakuten Stentthrombose ohne Erhöhung der Inzidenz an Blutungskomplikationen (Edelman und Rogers 199834). Koronarspasmen Koronarspasmen können im Rahmen der Herzkatheteruntersuchung spontan oder mechanisch induziert (durch den Führungskatheter, Führungsdraht oder den Ballon) auftreten. Eine Streckung des Koronargefäßes bei stark geschlängeltem Verlauf kann dabei zusätzlich stimulierend wirken. Therapie der Wahl ist die Injektion von Nitraten oder Kalziumantagonisten (Erbel et al. 199838; Meier und Mehan 199885). Koronarembolien Koronarembolien werden häufiger bei Interventionen im akuten Infarkt als bei elektiven Eingriffen beobachtet. Emboliequellen sind meistens alte, degenerierte Bypassgefäße. Embolien aus Bypassgefäßen können bereits durch Führungsdrähte und das Vorschieben von Ballons ausgelöst werden (Erbel et al. 199838). Seitenastverschlüsse Bei einem Teil der Interventionen werden Seitenäste in die Intervention einbezogen. In seltenen Fällen kann es dabei zu einem Verschluss des Nebenasts und nachfolgender Ischämie sowie Myokardinfarkt kommen. Diese Gefahr ist dann erhöht, wenn die Stenose einen Nebenast mit einbezieht (Meier und Mehan 199885). Dissektionen und Wandperforationen Dissektionen sind Einrisse der inneren Gefäßschicht. Sie können durch die bei der Intervention verwendeten Vorrichtungen bedingt sein, die sich zwischen die Gefäßwandschichten schieben und so ein zweites Lumen erzeugen. Dissektionen sind deshalb von Bedeutung, weil sie zum akuten Verschluss des Koronargefäßes führen können (Erbel et al. 199838; Meier und Mehan 199885). Durch die Aufdehnung des Stents kann es auch zur Wandperforation kommen, die ebenfalls zu einer Notfalloperation führen kann. Zur Vermeidung von Dissektionen und Perforationen kann eine Vordilatation mit möglichst geringem Inflationsdruck bzw. ein Stenting ohne Vordilatation durchgeführt werden.

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Vom Ballon abgestreifte Stents und inkomplette Stentapposition Ein besonderes Problem sind vom Ballon abgestreifte Stents, die zudem oft auch schlecht im Röntgenbild zu sehen sind. Schlimmstenfalls wird hierbei ein chirurgischer Eingriff notwendig. Die inkomplette Stentapposition entsteht durch unzureichende Entfaltung des Stents bei der Intervention, was später als Blutdurchfluss zwischen Stent und der Gefäßwand zu erkennen ist. Gefäßverschlüsse, Myokardinfarkte und Tod Alle o. g. Komplikationen können zu Gefäßverschlüssen führen. Da Gefäßverschlüsse Myokardinfarkt und Tod bedingen können, wird versucht, die betroffenen Gefäße schnellstmöglich entweder medikamentös oder mittels verschiedener perkutaner koronarer Interventionen bzw. Bypassoperation zu revaskularisieren. Weitere Komplikationsmöglichkeiten Weitere akute Komplikationsmöglichkeiten sind Apoplex, Kontrastmittelallergien, Herzrhythmusstörungen und Verletzungen der punktierten Arterie. Letztere umfassen Hämatome, Aneurysmen, arterielle Thrombosen und AV-Fisteln. Selten kann sich der Katheter verhaken oder verknoten, so dass eine operative Entfernung notwendig wird (Erbel et al. 199838). 5.1.2.5

Wirksamkeit des Stenting auf die Koronarstenose

Seit den ersten Implantationen von Stents konnte die Restenoserate nach Stenting gegenüber der alleinigen Ballondilatation zwar reduziert werden, trotzdem treten auch nach Stentimplantationen weiterhin Wiederverengungen der betroffenen Gefäße (ISR) auf. Je nach Risikogruppe kommt es im Durchschnitt zu einer Wiederverengung um 30 bis 50 % des Gefäßdurchmessers und in 10 bis 50 % der Fälle zu einer ausgeprägten Restenose von über 50 % des Gefäßdurchmessers. Zwar sind dabei nicht alle ISR klinisch relevant; aber sie führen immerhin bei etwa 10 bis 20 % der Patienten zu klinisch bedingten wiederholten Revaskularisationen der betroffenen Gefäße (Gorenoi et al. 200346). 5.1.3 5.1.3.1

In-Stent-Restenose Definition der In-Stent-Restenose

Unter ISR versteht man die erneute Verengung eines Gefäßabschnitts an dem zuvor ein Stent eingesetzt wurde. Die ISR unterscheidet sich von der Restenose nach Ballondilatation ohne Stentimplantation im Rahmen einer PTCA durch einen anderen Pathomechanismus. 5.1.3.2

Ätiologie und Pathogenese der In-Stent-Restenose

Beim Pathomechanismus der ISR sieht man als vorrangigen Faktor eine Neointimahyperplasie aufgrund von Gefäßverletzungen durch eine Ballondilatation bzw. Stentimplantation an, da die elastischen Rückstellkräfte (recoil) durch die Stentanwendung nahezu eliminiert wurden (Lowe et al. 200280). Die biochemischen und zellulären Vorgänge, die zur Ausbildung der Neointimahyperplasie führen, sind noch nicht vollständig geklärt. Eine wesentliche Grundlage der Neointimahyperplasie liegt in der Proliferation von glatten Muskelzellen. Diese wird durch vorausgegangene Thrombozytenadhäsion, Proteasenaktivierung, Einwanderung von Entzündungszellen und Induktion von zellulären Wachstumsvorgängen aufgrund der Gefäßverletzung angeregt. Mit einem höheren Risiko der Restenosierung ist besonders bei kleinen Koronargefäßen, bei langen und komplizierten Gefäßläsionen sowie bei Diabetikern zu rechnen (Gerschlick 200144).

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

5.1.3.3

Diagnostik der In-Stent-Restenose

Klinisch kann sich die ISR durch Angina pectoris- oder eine Herzinfarktsymptomatik äußern. Eine klinische ISR ist allerdings weniger häufig anzutreffen als eine angiographisch definierte ISR. Insbesondere im Rahmen von Studien wird routinemäßig eine erneute Angiographie mehrere Monate nach der Stentimplantation durchgeführt. Ein in Bezug auf die Neointimahyperplasie direkter Indikator zur Messung der ISR ist der sog. „Late Loss“, der als Differenz zwischen minimalen Lumendiameter (MLD) nach Stentimplantation und dem MLD zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung bestimmt wird. Die ISR kann als stenosierter Anteil des Gefäßdurchmessers gemessen werden (Durchmesserstenose). In vielen Studien wird die angiopraphisch festgestellte sog. „Binäre Restenose“ (Restenoserate, engl. binary restenosis rate) zugrunde gelegt, bei der der Patientenanteil mit ausgeprägter Restenose von über 50 % des Gefäßdurchmessers gezählt wird. Es wird allerdings geschätzt, dass nur etwa 50 % der Patienten mit angiographisch festgestellter binärer Restenose behandlungsbedürftige Symptome aufweisen (Cutlip et al. 200230). 5.1.3.4

Klassifikation der In-Stent-Restenose

Die Klassifikation der ISR erfolgt meist nach Mehran et al. 199984. Diese Klassifikation unterscheidet vier Typen von ISR (mit absteigender Häufigkeit): I. Fokale (≤ 10 mm Lange) II. Diffuse (ISR > 10 mm innerhalb eines Stents) III. Proliferative (ISR > 10 mm und erstreckende auch außerhalb eines Stents) IV. Okklusive ISR Typ I wird weiterhin in Subtyp A bis D untergliedert, abhängig von der Lage der Stenose in Bezug auf den Stent. Durch Anwendung dieser Klassifikation kann man prognostische Hinweise z. B. für die Inzidenz von erwarteten Revaskularisationen erhalten. Das Risiko für die erneuten Revaskularisationen steigt mit der Nummerierung der ISR-Klasse: 19 %, 35 %, 50 %, und 83 % in den Klassen I bis IV (El-Omar et al. 200136). 5.1.3.5

Epidemiologische Bedeutung der In-Stent Restenose

Die ISR gilt als wesentlicher limitierender Faktor des Stenting, nachdem anfängliche Probleme mit akuten Stentthrombosen und Blutungen unter Antikoagulation durch adäquate antithrombotische Therapie (Thrombozytenfunktionshemmer) überwunden werden konnten. Bei einer groben Schätzung mit etwa 180.000 Stentimplantationen pro Jahr (s. oben) und unter konservativer Annahme von etwa 10 % durchschnittlichem Risiko für klinisch bedingte wiederholte Revaskularisationen nach Stenting (Gorenoi et al. 200346) sollte man mit etwa 18.000 klinisch relevanten ISR mit wiederholten Revaskularisationen (PTCA oder CABG) nach Stenting pro Jahr rechnen (eigene Berechnungen). Dies führt unter Annahme eines Preises von € 300 pro Stent und Verwendung von nur einem Stent pro Prozedur zu jährlichen Kosten von mindestens ca. 5,4 Mio. Euro für den rein durch ISR verursachten zusätzlichen Stentmaterialverbrauch (eigene Berechnungen). 5.1.3.6

Behandlung der In-Stent-Restenose

Eine klinisch relevante ISR wird je nach Grad und Morphologie der Stenose meist mit erneuter PTCA behandelt. Eine erneute perkutane Behandlung der ISR ist zwar relativ einfach durchzuführen, unglücklicherweise ist die Rate einer erneuten Restenose hoch und kann bis 60 % betragen, abhängig vom Typ der initialen ISR (z. B. fokale oder diffuse Stenose, de Feyter et al. 200231). Aufgrund der relativ schlechten Ergebnisse der erneuten Ballondilatation lag der Fokus der weiteren Entwicklungen auf Techniken zur mechanischen Entfernung von Gewebe (Lowe et al. 200280) wie z. B. Atherektomie, Rotablation und dem „Cutting Ballon“. Des Weiteren

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

wurden neue Wege über Stent-In-Stent-Implantation, „Gene-Transfer“ und radioaktive Bestrahlung (Brachytherapie) beschritten. Bisher liegen aber bei den neuen Verfahren nur für die Brachytherapie gesicherte Aussagen zur Wirksamkeit vor (Lowe et al. 200280). 5.1.3.7

Ansätze zu Verminderung der In-Stent-Restenose

Studien zur Prävention der ISR durch die systemische Verabreichung von Medikamenten wie Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulatien, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer, Cholesterol senkende Mittel und Antioxidatien brachten bisher keine überzeugende Ergebnisse (Bhatia 200414). Die Verminderung der Restenosierung wurde durch fortlaufende Weiterentwicklung der verschiedenen Stenttypen sowie Verbesserung der Implantationstechniken, darunter Anwendung von IVUS- bzw. Doppler-Messungen, angestrebt. Außerdem gab es verschiedene medikamentöse sowie auf radioaktiver Bestrahlung basierende Entwicklungen zur Reduktion der Neointimahyperplasie als Hauptursache der ISR, die aber bisher noch zu keinem Durchbruch in der Prävention der Restenose geführt haben. Die Entwicklung von beschichteten Stents hat erneut die Hoffnung auf eine deutliche Verminderung der ISR und damit verbunden eine mögliche Senkung der bisher erforderlichen Revaskularisationen nach Stenting geweckt. 5.1.4

Beschichtete Stents (mit / ohne Medikamentenfreisetzung)

5.1.4.1

Aufteilung und historische Entwicklung

Durch das Konzept der Stentbeschichtung lassen sich gute mechanische Eigenschaften eines Trägermaterials mit biokompatiblen Eigenschaften eines Beschichtungsmaterials verbinden. Darüber hinaus erlaubt die Beschichtung koronarer Stents die Bindung von antiproliferativ, immunosuppressiv und antiinflammatorisch wirkenden Substanzen an die Stentoberfläche. Dient die Beschichtung durch chemisch inerte Substanzen primär der Verbesserung der Biokompatibilität, bezeichnet man diese als Passivbeschichtung. Soll hingegen durch das Aufbringen und die Freisetzung eines Medikaments direkt die Intimabildung unterdrückt werden, handelt es sich um eine Aktivbeschichtung (Wieneke et al. 2002134). Es wurden zunächst Stents mit chemisch inerten Beschichtungen entwickelt. Ihre primäre Zielsetzung war die Verminderung der akuten Thromboembolie (British Cardiac Society 2002 / 2003). Dieser lagen zwei Hypothesen zugrunde: 1. die Metallkomponenten der Edelstahllegierungen können eine lokale Immun- und Entzündungereaktion aufgrund des körperfremden Materials verursachen und 2. Freisetzung von schweren Metallen aus der Oberfläche der Stents können eine verstärkte Anlagerung von zirkulierenden Proteinen und damit eine verstärkte Plättchen- und Entzündungszellaktivierung verursachen (Colombo and Airoldi 200326). Die neueste Entwicklung sind beschichtete Stents, die aus ihrer Beschichtung langsam antirestenotisch wirkende Substanzen lokal in das Gewebe freisetzen (medikamentefreisetzende Stents, engl. Drug Eluting Stents). Letztere sind immunsuppressiv, antibiotisch und / oder zytostatisch wirkende Substanzen, die die Entwicklung einer Neointimahyperplasie und damit das Auftreten einer chronischen Restenose verhindern sollen (Lowe et al. 200280). 5.1.4.2 5.1.4.2.1

Wirkmechanismus der verschiedenen Beschichtungen Heparin-beschichtete Stents

Heparin-Beschichtung von Stents sollte die antithrombotische Wirkung von sytemisch wirkenden Thrombozytenagregationshemmern wie ASS, Ticlopidin oder Clopidogrel verstärken

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(Hardhammar et al. 199657). Man hoffte durch die Anwendung von Heparin-beschichteten Stents das Problem der subakuten Stentthrombosen überwinden zu können. Die experimentellen Daten zeigten, dass Heparin auch die Adhäsion und Infiltration der Monozyten sowie das Wachstum von glatten Muskelzellen innerhalb der Neointima sieben bis 14 Tage nach einer Stentimplantation reduzieren kann (Rogers et al. 1996101). Da diese Vorgänge als wichtige Komponenten im Restenosierungsprozess gelten, wurde vermutet, dass die Anwendung von Heparin-beschichteten Stents zur Reduzierung der Restenose nach einer koronaren Stentimplantation beitragen kann (Matsumoto et al. 200282). 5.1.4.2.2

Gold-beschichtete Stents

Gold-Beschichtung wurde zunächst wegen ihrer besseren Visualität vorgeschlagen, die eine präzisere Positionierung von Stents in der Zielläsion ermöglichen sollte (Fischell 200040). Gold weist zusätzlich eine gute Biokompatibilität auf, so dass man davon ausging, dass GoldBeschichtungen zu einer Reduktion der Blutplättchenaktivierung und Thrombusbildung führen könnten (Alt & Schömig 19987). Eine verminderte Thrombogenität von Goldbeschichtungen konnte in in-vitro- sowie in-vivo-Studien gezeigt werden (von Dahl et al. 2002132). In einer experimentellen Studie verursachten Gold-beschichtete Stents im Vergleich zu unbeschichteten Stents weniger mikroskopische und histopathologische Reaktionen an der Gefäßwand und ein geringeres Neointimawachstum (Tanigawa et al. 1995127). GoldBeschichtungen führten ebenfalls zu einer besseren Endothelisation der Stents (Nikolaychik et al. 199991). Eine prospektive Studie (Harding et al. 200158) und eine retrospektive Registeranalyse (Cremonesi et al. 200029) zeigten sehr positive Resultate für Gold-beschichtete NIRStents in menschlichen Arterien. 5.1.4.2.3

Silicon-Carbid-beschichtete Stents

Silicon-Carbid-Beschichtung zeigte in publizierten in-vitro- und in-vivo-Studien sowohl antithrombotische als auch antientzündliche Eigenschaften (Hamm et al. 200356). Diese Eiffekte können durch die verminderte GP-IIIa-Rezeptor übertragene Blutplättchen-Stentadhäsion und durch die reduzierte CD11b-Rezeptor vermittelte Adhäsion der aktivierten Leukozyten erklärt werden (Monnink et al. 199987). Diese Beschichtung kann außerdem als eine Barriere für metallische Ionen dienen, die mit für die Restenosierung möglicherweise verantwortlichen hypersensitiven bzw. allergischen Reaktionen assoziiert sind (Köster et al. 200076). Eine Tierstudie zeigte Reduktion der Fibroserate bei Silicon-Carbid-beschichteten im Vergleich zu unbeschichteten Stents (Bolz & Schaldach 199216) und eine prospektive Beobachtungsstudie an Menschen zeigte eine niedrige Restenoserate bei Anwendung von Silicon-Carbid-Beschichtung (Özbek et al. 199792). 5.1.4.2.4

Carbon-beschichtete Stents

Die Carbon-Beschichtung von Stents solle im Vergleich zu unbeschichteten Stents weniger thrombogen wirken und eine bessere Endothelisation ermöglichen. Wegen der besseren Blutkompatibilität und niedrigeren Blutplättchenaktivierung soll die Inzidenz der akuten und der subakuten Thrombose reduziert werden (Gutensohn et al. 200054, Köster et al. 200076, Linder et al. 200279). Im Tiermodell zeigten Carbon-beschichtete Stents nur eine leichte Neointimaformation (Virmani et al. 1998131) und im entsprechenden italienischen Register niedrige Restenose- sowie niedrige Reinterventionsraten sogar bei komplizierten koronaren Läsionen (Antoniucci et al. 20009). Alle diese Fakten führten zur Hypothese, dass eine Carbon-Beschichtung die Neointimaproliferation reduzieren kann.

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5.1.4.2.5

Polytetrafluoroethylen-beschichtete Stents

Polytetrafluoroethylen-(PTFE)-beschichtete Stents werden bei den Revaskularisationen von Stenosen in Vena-Saphena-Bypass-Grafts eingesetzt. Revaskularisationen in diesen Gefäßen werden aufgrund der lockeren atherosklerotischen oder thrombotischen Komponenten durch eine höhere Inzidenz der akuten Komplikationen, vor allem Myokardinfarkt, charakterisiert (Hong et al. 200167). Die PTFE-beschichteten Stents sollen diese Komponenten befestigen und das Risiko von Embolien verhindern (Stankovic et al. 2003120). Laut Ergebnissen aus klinischen Registern sollen die PTFE-beschichteten Stents außerdem die Restenosierung der Koronargefäße vermindern, da durch den fehlenden Kontakt von atheromatösen Geweben und zirkulierenden Makrophagen die Initiierung neointimalen Wachstums verhindert werden könnte (Elsner et al. 199937, Baldus et al. 200012). 5.1.4.2.6

Sirolimus-beschichtete Stents

Sirolimus (Rapamycin) ist ein makrozyklisches Lakton, das systemisch als Immunsuppressivum angewandt wird, um Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation zu verhindern. Der Hauptmechanismus von Sirolimus liegt in der Blockade des Zellzyklus im Übergang der Phase G1 zu S durch die verhinderte Aktivierung des spezifischen Proteins mTOR (engl. Mammalian Target of Rapamycin) und der verhinderten Migration von glatten Muskelzellen (Granada et al. 200348). In Labor- und Tierexperimenten inhibiert Sirolimus die zytokine- und wachstumsfaktorvermittelte Proliferation von Lymphozyten und glatten Muskelzellen und reduziert die Neointimaproliferation nach einer vaskulären Verletzung (Burke et al. 199923, Gallo et al. 199943). Andererseits kommt es nicht zum Abbruch der Reendothelialisation, dahingegen zusätzlich zu einer Blockierung der Entzündung (Suzuki et al. 2001126). Über fehlende Neointimaproliferation beim Einsatz von Sirolimus-beschichteten Stents wurde bereits in einer kleinen klinischen Studie und in einem Register berichtet (Sousa et al. 2001119, Rensing et al. 2001100). Dieses Medikament wurde zunächst durch seine immunsuppressive Wirkung 1999 von der Food and Drug Administration (FDA, USA) zur Prophylaxe der renalen transplantalen Rejektion genehmigt. Die antiproliferativen, antiflamatorischen, immunsuppressiven Eigenschaften von Sirolimus sowie seine niedrige Toxizität haben dieses Medikament in der Topliste der möglichen antirestenotischen Agentien bei perkutanen koronaren Interventionen positioniert. 5.1.4.2.7

Paclitaxel-beschichtete Stents

Paclitaxel ist ein aus der im nordwestlichen Amerika vorkommenden pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gewonnenes lipophiles Molekül. Die ähnliche - aber künstlich produzierte - Substanz Taxol® wird als antiproliferativ wirkendes Standardmedikament in der Behandlung von Brust-, Lungen- und Ovarialkrebs eingesetzt (Hill et al. 200464). Durch Inhibierung der Depolymerisation begünstigt Paclitaxel die Bildung von abnorm stabilen zellularen Mikrotubuli, so dass der Zellzyklus und folglich die Proliferation in verschiedenen Phasen unterbrochen wird (Silber 2003116). Aus dem oben beschriebenen Wirkungsmechanismus folgt, dass Paclitaxel in Herzkranzgefäßen nach Stenting die zelluläre Teilung (Mitose), Beweglichkeit, Aktivierung, Ausschüttungsprozesse und Signalvermittlung hemmen kann und folglich die restenotische Kaskade an mehreren Ebenen unterbricht (Grube et al. 200352). Ergebnisse der Laborexperimente zeigten in-vitro und in-vivo eine reduzierte neointimale Antwort nach lokaler Anwendung von Paclitaxel nach Ballondilatation oder nach Stenting (Stone et al. 2004122, Gerschlick et al. 200445).

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Es ist wichtig die Dosierungseffekte von hoher gegenüber niedriger Paclitaxel-Dosis zu unterscheiden (Chieffo et al. 200424). In Tiermodellen konnte durch eine niedrige Dosierung vaskuläre und zelluläre Toxizität vermieden werden, die bei hoher Dosierung von Paclitaxel (> 4 μg / mm2) beobachtet wurde (Farb et al. 200139). In der Onkologie wird Paclitaxel systemisch in einer etwa 3000-mal höheren Dosierung als beim Stenting angewendet (Silber 2003116). 5.1.4.2.8

Everolimus-beschichtete Stents

Everolimus (SDZ-RAD, C53H83NO14) ist eine aktive immunosuppressive und antiproliferative Substanz derselben makrozyklischen Laktongruppe wie Sirolimus. Ihr Effekt wird über Bindung zu einem spezifischen intrazellularen Rezeptor „FKBP12“ übermittelt, der ebenfalls als Zielenzym für Rapamyzin bekannt ist, und führt zu einer nachfolgenden Inaktivierung des Proteins mTOR (Grube et al. 200453). Everolimus hat im Vergleich zu Sirolimus eine bessere Löslichkeit in organischen Lösungen und wird schneller in arterielle Gefäßwände absorbiert, wo es in unmittelbarer Läsionsnähe gespeichert wird. Abgesehen von einer zwei- bis dreifachen niedrigeren Affinität für „FKBP12“ besitzt diese Substanz eine ähnliche Wirksamkeit wie Sirolimus in Bezug auf die Inhibition der Muskelzellproliferation. Bei lokaler Anwendung von Everolimus in einem Modell zur Restenoseuntersuchung mit einem übermäßig ausgeweiteten Stent wurde sowohl eine Reduktion der Muskelzellproliferation in menschlichen transplantierten Allografts als auch eine Inhibition der Muskelzellproliferation ohne verspätete Gefäßwandheilung registriert (Grube et al. 200453). 5.1.4.2.9

7-Hexanoyltaxol-beschichtete Stents

7-Hexanoyltaxol (QP2) ist ein Taxan-Analogon und wirkt ebenfalls durch eine tief greifende Stabilisierung in den Mikrotubuli. Die Substanz behindert die Zellproliferation, die Signalübermittlung sowie die Migration von vaskulären Muskelglattenzellen und reduziert dadurch das neointimale Wachstum (Kataoka et al. 200272). Die ersten in den Registern verzeichneten Anwendungsergebnisse an Menschen sprachen für eine Reduktion des neointimalen Wachstums nach einer koronaren Intervention mit 7Hexanoyltaxol-beschichteten ballonexpandierbaren Stents (Kataoka et al. 200272). 5.1.4.2.10 Actinomycin-D-beschichtete Stents Actinomycin-D ist bekannt als starker Inhibitor der Zellproliferation. Es bewirkt in der „S“-Phase des Zellzyklus die Bildung eines stabilen Komplexes mit doppelt-gefädelten Desoxyribonukleotidsäuren und als Folge darauf eine Inhibierung der Synthese von Ribonukleotidsäure (Serruys et al. 2004110). Actinomycin-D-freisetzende Stents mit vier verschiedenen Substanz-Dosierungen (2,5, 10, 40 und 70 µg / cm²) wurden in einem präklinischen koronaren Tiermodell am Schwein nach 28 Tagen angiographisch, histomorphometrisch und histopathologisch untersucht. Alle untersuchten Gefäße blieben durchblutungsfähig und es zeigte sich eine deutliche Suppression der neointimalen Formation bei Stents in allen Dosierungen. Zwei niedrigere Dosierungen (2,5 und 10 µg / cm²) erwiesen sich dabei hinsichtlich der Gefäßwandverdünnung, Nekrose, positive Remodellierung, Fibrinablagerung und Gewebeentzündung als sicherer (Serruys et al. 2004110). 5.1.4.2.11 Weitere beschichtete Stenttypen Neben den oben erwähnten Wirkstoffen werden aktuell verschiedenen synthetischen Analoga von Rapamycin, ABT 578 (Buellesfeld und Grube 200420) sowie paclitaxelähnlichen Wirkstoffen

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(Kataoka et al. 200272) günstige Eigenschaften zur Inhibierung reaktiver neointimaler Proliferationen zugesprochen. Ein Dexamethason-freisetzender Stent „Dexamet™“ (Dexamethason verfügt über antientzündliche Eigenschaften) ist bereits auf dem deutschen Markt zugelassen worden (Silber 2003116). Außerdem wurde aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen vermutet, dass das Hormon 17ß-Estradiol die Stent-Reendothelisation begünstigen und das neointimale Wachstum hemmen könnte (Granada et al. 200348). Auch einige weitere immunsuppressive und antiproliferative Wirkstoffe wie Takrolimus, Myophenolische Säure (MPA), Angiopeptin, Zytochalazin, Latrunkulin u. a kommen zur Reduktion der Restenosierung bei Stentimplantation in Frage (Aggarwal et al. 20033, Granada et al. 200348). Zu diesen Beschichtungen lagen zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Literaturübersichtsarbeit keine Studien vor, die die beschriebenen Einschlusskriterien erfüllten. 5.1.4.3

In Deutschland kommerziell verfügbare wirkstofffreisetzende Stenttypen

2003 waren in Deutschland vier verschiedene CE-zertifizierte Stenttypen mit wirkstofffreisetzenden Stents verfügbar: Sirolimus-freisetzender Cypher™ Stent (basiert auf BX™ Stent, Jonson & Jonson / Cordis), Paclitaxel-freisetzender TAXUS™ Stent (basiert auf Express™ Stent, Boston Scientific), Paclitaxel-freisetzender V-Flex Plus PTX™ Stent (basiert auf V-Flex-Plus™ Stent, Cook) und Dexamethason-freisetzender Dexamet™ Stent (0,5 µg/ mm², basiert auf Phosphorylcholin-Stent, BiodivYsio / Biocompatible / Abott) (Silber 2003116, Silber 2004117). 5.1.4.4

Komplikationen des Stenting mit beschichteten Stents

Im Allgemeinen können beim Einsatz von beschichteten Stents die gleichen Komplikationen wie beim Einsatz von unbeschichteten Stents auftreten (s. Kapitel „Komplikationen des Stenting“). Zusätzlich können bei der Anwendung von antirestenotische Wirkstoffe freisetzenden Stents eine gehäufte Stentthrombose, der so genannte Randeffekt und eine inkomplette späte Stentapposition eine Rolle spielen. Stentthrombose Durch den wachstumshemmenden Mechanismus der wirkstofffreisetzenden Stents wird nicht nur das neointimale Wachstum sondern möglicherweise auch die Re-Endothelisierung der nach der Intervention beschädigten Gefäßwand gebremst. Dies kann zur Zunahme der thrombotischen Aktivität in den Gefäßen und zur Steigerung des Risikos für Stentthrombosen führen. Es wird daher beim Einsatz von mit antirestenotischen Substanzen beschichteten Stents eine längere Kombinationstherapie von zwei Thrombozytenaggregationshemmern, z. B. ASS und Clopidogrel bzw. Ticlopidin empfohlen. Randeffekt Unter Randeffekt (engl. edge effect) versteht man ein im Vergleich zur gestenteten Zone vermehrtes Neointimawachstum an den Rändern der implantierten Stents. Der Randeffekt wird durch die Verletzung der Gefäßwand bei der Ballonaufdehnung initiiert. Die dadurch verursachte biologische Antwort in Form von Gefäßkontraktion und Proliferation sowie Migration von glatten Muskelzellen führt anschließend zur dauerhaften Gefäßlumenverengung und zur Restenose. Die in diesen Arealen begrenzte Medikamentdiffusion soll diesen Prozess weiter begünstigen und es wird sogar eine größere Restenosierung an den Stenträndern als bei unbeschichteten Stents vermutet (Sonoda et al. 2004118). Zur Vermeidung dieses Effekts wird die Prädilatation mit kurzen Ballons und die Benutzung einzelner langer Stents zur Abdeckung des kompletten Verletzungsareals sowie eine Postdilatation mit kurzen Ballons unter Hochdruckanwendung innerhalb der implantierten Stents diskutiert (Moses et al. 200389). Es gibt Hinweise, dass sich die Entwicklung des Randeffekts durch Anwendung von Stent-

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implantation ohne vorherige Dilatation - so genanntes „Direct Stenting“ – (Schampaert et al. 2004105).

vermindert lässt

Inkomplette späte Stentapposition und Auneurismen Die inkomplette späte ähnelt der akuten Stentapposition (s. Kapitel „Komplikationen des Stenting“), entsteht aber erst einige Zeit nach der Prozedur. Sie kann durch gebremstes Neointimawachstum nach einer unzureichenden Stentimplantation, durch Zellnekrosis oder Apoptosis sowie durch Loslösen eines initial gebildeten und nicht von Myoblasten durchgewachsenen Thrombus entstehen (Serruys et al. 2002108). Diese Komplikation kann zur Entstehung von Aneurismen führen. Erfolgt allerdings eine sonographische Untersuchung der Herzkrankgefäße, kann eine inkomplette Stentapposition meist vor Ausbildung eines Aneurismas erkannt werden. 5.1.4.5

Kosten des Stenting mit beschichteten Stents

Beschichtete Stents und in besonderem Maß medikamentefreisetzende Stents sind gegenüber den unbeschichteten Stents des gleichen Typs weitaus teurer. Es müssten also Kosten in ähnlicher Höhe durch geringere Folgekosten (z. B. durch weniger notwendige Nachbehandlungen aufgrund von Restenose) eingespart werden, um im Vergleich zum konventionellen Stenting zumindest eine Kostenneutralität des Einsatzes von beschichteten Stents zu gewährleisten. Dies zeigt, dass eine wissenschaftliche Aufarbeitung der Wirtschaftlichkeit in hohem Maße relevant ist, da die Bewertung einer medizinischen Technologie sich bei knapper gestaltenden finanziellen Mitteln zunehmend auch auf ihre Wirtschaftlichkeit bezieht (SGB V 200022; Sachverständigenrat für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen 2001103).

5.2 Fragestellung Medizinische Bewertung Die medizinische Bewertung soll folgende Fragen beantworten: 1.

Wie ist die Informationslage zur medizinischen Wirksamkeit des Einsatzes von beschichteten Stents im Vergleich zu konventionellen Stents?

2.

Wie gestaltet sich die medizinische Wirksamkeit des Einsatzes von beschichteten Stents und deren Komplikationen im Vergleich zu konventionellen Stents?

Vor allem folgende Punkte sind bei dieser Fragestellung von Bedeutung: -

Wie wirkt sich der Einsatz von beschichteten Stents auf die Restenosierung einschließlich der Reduktion der Restenoserate aus?

-

Welchen Effekt hat der Einsatz von beschichteten Stents auf verschiedene klinische Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt, Bypassoperationen und wiederholte perkutane koronare Revaskularisationen?

-

Welche Komplikationen und Nebenwirkungen sind durch den Einsatz von beschichteten Stents zu erwarten?

-

Treten Effektunterschiede zwischen den verschiedenen Patientengruppen auf und welche Patientengruppen profitieren in besonderem Maß vom Einsatz beschichteter Stents?

Weiterhin soll die Übertragbarkeit sichtigten Populationen diskutiert werden, die Übertragbarkeit der berücksichtigte Populationen sowie

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der Analyseergebnisse auf die in den Studien berücksowie die Robustheit der Analyseergebnisse überprüft Analyseergebnisse auf bislang in den Studien nicht die Übereinstimmung der Analyseergebnisse mit anderen

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Übersichtsarbeiten eruiert werden. Auch der Frage nach weiterem Forschungsbedarf soll nachgegangen werden. Ökonomische Bewertung Im ökonomischen Teil werden folgende Fragestellungen bearbeitet: 1. Wie ist die Informationslage (Anzahl der gesundheitsökonomischen Studien und Aktualität der in den Studien angewendeten Annahmen) zur Kosteneffektivität des Einsatzes von beschichteten Stents im Vergleich zu konventionellen Stents? 2. Wie gestalten sich die ökonomischen Parameter des Einsatzes beschichteter Stents im Vergleich zu konventionellen Stents? Vor allem folgende Punkte sind bei dieser Fragestellung von Bedeutung: -

Wie hoch sind die inkrementellen Kosten und welche Kosteneffektivitätsverhältnisse ergeben sich beim Einsatz von beschichteten im Vergleich zu unbeschichteten Stents?

-

Wie hoch liegt der „Break-Even“-Preis von beschichteten Stents?

-

Wie gestaltet sich das patientenbezogene „Break-Even“-Risiko beim Einsatz von beschichteten Stents?

Es soll ebenfalls die Übertragbarkeit der Analyseergebnisse sowohl auf die in den Studien berücksichtigten als auch auf bislang nicht berücksichtigte Populationen diskutiert sowie die Übereinstimmung der Analyseergebnisse mit anderen Übersichtsarbeiten überprüft werden. Auch hier soll der Frage nach weiterem Forschungsbedarf nachgegangen werden.

5.3

Medizinische Bewertung

5.3.1 Methodik Die Analyse der Wirksamkeit von Stentbeschichtungsmaterialien zur Reduktion der Restenoserate bei perkutanen koronaren Interventionen wurde auf Basis von RCT (engl. Randomised Controlled Trials, d.h. randomisierte kontrollierte Studien) und einer eigenen Metaanalyse dieser RCT durchgeführt, da bei der orientierenden Literaturrecherche in MEDLINE die Anzahl der publizierten RCT übersichtlifch war und keine hinreichend aktuelle Übersichtsarbeit zum Thema des Berichts identifiziert werden konnte. Die RCT sind ein besonderer Typ von Kohortenstudien, d. h. Studien, die im Zeitverlauf bestimmte Merkmale zweier oder mehrerer verschiedener Gruppen von Patienten vergleichen. Die Zuordnung der Patienten in den RCT nach dem Zufallsprinzip (so genannte Randomisierung) in die Studiengruppen (so genannte Studienarme) modelliert die Entscheidung eines Arztes für eine der untersuchten Behandlungsalternativen. Daher untersuchen diese Studien nicht wie in üblichen kontrollierten interventionellen Kohortenstudien die Behandlungsalternativen an sich, sondern die Ergebnisse der Entscheidung eines Arztes für solche Alternativen (Fletscher und Fletscher 199941). Die Patienten in den Studienarmen dieser Studien können andere als die geplanten Therapien erhalten (engl. Departures), wie z. B. die Therapie des anderen Studienarms (so genannte „Crossover“-Patienten), oder überhaupt keine. Sie werden allerdings im anfänglichen Studienarm bewertet („Intention-To-Treat“-Analyse). Falls in solchen Studien einige oder alle Ergebnisse je nach wirklich erhaltener Therapie berechnet wurden („per-Protokoll“-Analyse), sollen diese Resultate zu den Ergebnissen der einfachen kontrollierten Kohortenstudien zugeordnet werden. Auch alle Begleitinterventionen in den Studienarmen der RCT sollen als Bestandteil der ärztlichen Entscheidung beobachtet werden. Zusätzlich ermöglichen randomisierte Studien methodisch eine bessere Vergleichbarkeit der

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untersuchten Patientenkollektive (Fletscher und Fletscher 199941). Zur Präzisierung der Ergebnisse und zur Stärkung der Ergebnisaussagekraft von mehreren Studien wird eine statistische Methode, die so genannte Metaanalyse, verwendet (Egger et al. 200135). 5.3.1.1

Informationsquellen und Recherchen

Die Literaturrecherche wurde in medizinischen elektronischen Datenbanken MEDLINE ab 1990, MEDLINE Alert, EMBASE ab 1990, EMBASE Alert, SciSearch ab 1990, BIOSIS, INAHTADatenbank, DARE-Datenbank, NHS EED-Datenbank, CATfile plus, ETHmed, IPA, Elsevier BIOBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews sowie Trials Register of the Cochrane Heart Group von der DAHTA@DIMDI nach Absprache der Suchstrategie mit den Autoren ausgeführt. Diese Literaturrecherche wurde mit dem grips-open-Kommandmodus und nach den geltenden Anforderungen der DAHTA@DIMDI vorgenommen. Entsprechend der Anforderungen der DAHTA@DIMDI wurde die Literaturrecherche dokumentiert (Auswahl von Datenbanken, Suchbegriffe, Beschreibung der Suchstrategie und Boolsche Verknüpfungen, Anzahl der Zwischenergebnisse) und alle Literaturangaben wurden elektronisch gespeichert. 5.3.1.2

Ein- und Ausschlusskriterien

Um eine Nachvollziehbarkeit zu gewährleisten, wurden in die Bewertung nach Vorgaben der DAHTA@DIMDI (§3 des Handbuchs für die Erstellung von HTA-Berichten) ausschließlich veröffentlichte Daten aufgenommen. Die Bewertung der Literaturrecherche erfolgte in drei Schritten. In der ersten Sichtung wurden ausschließlich Titel der Literaturstellen analysiert, in der zweiten die Zusammenfassungen und in der dritten die vollständigen Publikationen. Bei den ersten beiden Sichtungen wurden Literaturstellen zu klinischen Studien nur dann aus der weiteren Analyse ausgeschlossen, wenn sicher mindestens eines der folgenden Merkmale in der Publikation festgestellt werden konnte: a) es handelt sich in einer Studie nicht um einen Vergleich von beschichteten versus unbeschichteten Stents bei perkutanen koronaren Interventionen an Menschen b) das Studiendesign war nicht randomisiert c) es gab kein klinisches bzw. angiographisches Follow-Up in der Studie oder der Zeitraum bis zur Durchführung des Follow-Up betrug nicht mindestens vier Monate. Die nach der zweiten Sichtung in die weitere Analyse ein- und aus der weiteren Analyse ausgeschlossenen Publikationen wurden der DAHTA@DIMDI zum Archivieren geschickt. Bei der dritten Sichtung wurden ausschließlich RCT in die Analyse eingeschlossen, die auf dem Vergleich von mindestens einem Studienarm mit Einsatz eines beschichteten und einem Studienarm mit Einsatz eines unbeschichteten Stents beruhten. Da im Sinn des Auftraggebers das vordergründige Ziel der Untersuchung der Senkung der Restenosierung galt (d. h. eine langfristige Perspektive), sollte der Follow-Up in den eingeschlossenen Studien mehr als vier Monate betragen. Damit wurden kurzfristige Therapieergebnisse (meistens postprozedurale) aus der vorliegenden Analyse ausgeschlossen. Für den Einschluss in die Analyse sollten in den RCT „Intention-To-Treat“-Daten mindestens für einen der folgenden Endpunkte explizit dargestellt werden: Durchmesserstenose (DS%) oder die Restenoserate (RR%) in den jeweiligen Studienarmen. Kongressbeiträge zu RCT sollten nur dann in die Analyse eingeschlossen werden, wenn die Rekrutierung der Patienten vollständig abgeschlossen wurde, wenn zumindest von den mittelfristig relevanten Outcomes (s. unten) für den Großteil der Patienten berichtet wurden und

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

die wichtigsten methodischen Aspekte dargestellt waren. Zusammenfassungen (engl. Abstracts), die lediglich Zwischenergebnisse mitteilten, wurden ausgeschlossen. Es konnten aufgrund der vorhandenen Sprachkenntnisse der Autoren Publikationen auf Englisch, Deutsch, Spanisch, Französisch, Portugiesisch, Griechisch oder Russisch mit einbezogen werden. 5.3.1.3

Erhobene Parameter aus den Studien

Die Daten aus den Studien wurden anhand eines vorbereiteten Extraktionsformulars unabhängig von zwei Reviewern in Tabellen (Excel-Datei) zusammengefasst. Unterschiede bei den Angaben wurden durch einen Konsensprozess ausgeräumt. Erhoben wurden allgemeine Daten (wie Name der Studie, Anzahl der Patienten, Anzahl und Geographie der beteiligten Zentren, Zeitintervall der Patientenrekrutierung etc.), Angaben zum Studiendesign und zu den untersuchten Technologien (Bezeichnungen der verglichenen Stenttypen, Beschichtungen, Angaben zu Prädilatation sowie zu Stententfaltungsdrücken, medikamentöse Begleittherapie etc.), zum gesamten Ergebnis der Interventionsstrategie (charakterisiert durch die jeweilige postprozedurale angiographische Residualstenose der intervenierten Gefäße, s. Gorenoi et al. 200346), Ein- und Ausschlusskriterien bei der Auswahl von Patienten und Läsionen der Zielgefäße sowie Ausgangscharakteristika der eingeschlossenen Patienten und Läsionen. Prozentuelle Anteile wurden aus absoluten Zahlen abgeleitet. Bei ausschließlicher Angabe prozentualer Daten, wurden absolute Zahlen durch Rundung auf ganze Zahlen transformiert. Das Protokoll zur Einschätzung der Studienqualität schloss die Angaben zur Berichtsqualität der Publikationen ein: Qualität der Studienplanung (Kalkulation der Teilnehmerzahl laut der Forschungshypothese), Vollständigkeit der Beschreibung der untersuchten Technologien und der Ausgangscharakteristika der Patienten sowie Qualität der Beschreibung des Rekrutierungsprozesses und der Teilnahme der Patienten an der Studie nach dem CONSORTStatement (Moher et al. 200186). Ferner wurde die Verdeckung der Patientenaufteilung in die einzelnen Studiengruppen beurteilt (engl. Concealed Allocation, d. h. der Patient wird einer Gruppe zugeordnet, ohne dass Arzt und Patient vorher Kenntnis davon besaßen). Für die Einschätzung der Studienqualität wurde folgendes berücksichtigt: der Anteil an randomisierten von den für die Studie geeigneten Patienten, der Anteil der von den randomisierten Patienten zurückgetretenen Personen, die Vergleichbarkeit der Ausgangscharakteristika der Patienten in den Studienarmen und die Angaben zu Patienten, die eine andere als die zugewiesene Therapie erhielten (engl. Departures), darunter die Therapie des anderen Studienarms (engl. Crossovers). Bewertet wurden ferner die Vollständigkeit des klinischen Follow-Up, die Methoden der klinischen Ergebnismessung sowie Methoden der Studienauswertung. 5.3.1.4

Ergebnisparameter

Die wichtigsten untersuchten Ergebnisparameter waren die angiographische Durchmesserstenose (Diameter Stenosis, DS%) und die Restenoserate (Restenose Rate, RR%) in den unterschiedlichen Studienarmen beim Follow-Up. Es wurden ebenfalls die klinischen Endpunkte „Tod“ (Death, D), „Myokardinfarkt“ (MI), „koronare Vena-Bypass-Graft-Operationen“ (engl. Coronary Artery Bypass Graft, Abkürzung CABG), „wiederholte perkutane koronare Interventionen“ (Re-PCI) sowie die kombinierten Endpunkte „alle Revaskularisationen“ (CABG oder Re-PCI) und „schwere kardiovaskulare Ereignisse“ (engl. Major Adverse Clinical Events, Abkürzung MACE: Tod oder Myokardinfarkt oder Revaskularisationen) berücksichtigt.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Die direkt messbaren angiographische Endpunkte: minimaler Gefäßlumendurchmesser (Durchmesser der minimalen für die Durchblutung freien Gefäßzone; engl. Minimal Lumen Diameter, MLD) und später Lummenverlust (Verminderung des bei einer Prozedur erreichten Gefäßdurchmessers während des Follow-Up; engl. Late Loss, LL; berechnet als Differenz der postprozeduralen MLD und MLD im Follow-Up) sind die üblichen angiographischen Schätzer der Gefäßdehnung in den einzelnen Studien. Diese sind aber für den Vergleich der verschiedenen Studien nicht gut geeignet, da die mittleren Gefäßreferenzdurchmesser (engl. Reference Diameter, RD; Referenz da er durch die Gefäßdurchmesser zu den Läsionen benachbarter Regionen bestimmt wird) in den verschiedenen Studien sehr unterschiedlich sind. Die relative Größe, die so genannte Durchmesserstenose, definiert als Anteil des stenosierten zum ganzen Gefäßdurchmesser (DS%; DS% = (1 – MLD / RD) * 100), ist aber zwischen den verschiedenen Studien ein relativ gut vergleichbarer Parameter (adjustiert für RD). Bei Betrachtung des Endpunkts Durchmesserstenose geht man von einer kontinuierlichen Risikozunahme für das Auftreten von klinischen Ereignissen aus. Der Unterschied in der Durchmesserstenose zwischen den Studienarmen entspricht dem Unterschied des für die Durchblutung freien Anteils an Gefäßdurchmesser. Es ist auch wichtig, dass die postprozedurale Durchmesserstenose (DS%), die oft als Residualstenose (RS%) bezeichnet wird, nicht ausschließlich als angiographisches Ergebnis interpretiert wird. Die ResidualStenose sagt indirekt etwas über die Aggressivität der Interventionsstrategien aus. Der Endpunkt Restenoserate (Anteil der Läsionen mit einer DS > 50 % im Follow-Up, Abkürzung RR%) und der Endpunkt Reokklusionsrate (Anteil der Läsionen mit einem TIMI 0 im Follow-Up) gehen dagegen von einem Schwellenwert der Durchmesserstenose beim Auftreten von Komplikationen und beim klinischen Zustand der Patienten aus. Die Angaben zu den angiographischen Endpunkten wurden falls vorhanden sowohl für In-StentSegmente als auch für proximale und distale Stentrandzonen (jeweils bis zu 5 mm entfernt von dem implantierten Stent) und die gesamten In-Läsion Segmente für die Analyse einbezogen. Die in den Studien angegebenen thrombotischen Ereignisse und Auneurismenbildungen wurden bei der Bewertung der Interventionen ebenfalls berücksichtigt. In der Analyse mehrerer Studien wurden ebenso verschiedene sonographische Endpunkte einbezogen. In vorliegender Analyse wurden nur die wichtigsten Parameter betrachtet: Volumen des entfalteten Stents (engl. Stent-Volume, St-Vol), Volumen der für die Durchblutung freien Zone innerhalb des Stents (engl. Lumen-Volume, L-Vol), Volumen des neointimalen Wachstums innerhalb des Stents (engl. Neointimal Hyperplasia, NI-Vol) und Anteil des durch das neointimale Wachstum stenosierten zum ganzen Gefäßvolumen (engl. Stent Volume Obstruction, St-VO%). Außerdem wurden Angaben zum Anteil der Patienten mit inkompletter Stentapposition (s. Einleitung) aus den Studien bewertet. Von allen Todesfällen werden in einigen Studien Todesfälle kardialer Ursachen getrennt erfasst und die Myokardinfarkte werden in tödliche (fatal) und nicht-tödliche (non-fatal), sowie in QWave und Non-Q-Wave Myokardinfarkte unterteilt. Die bei den Studienteilnehmern durchgeführten wiederholten Revaskularisationen beziehen sich entweder auf die Revaskularisationen der Zielgefäße der anfänglichen Intervention (Target Vessel Revascularisations, TVR) oder auf die Revaskularisationen der anderen Koronargefäße. Die Revaskularisierungen des Zielgefäßes können sich wiederum auf die Zielläsion an der Stelle der anfänglichen Intervention (Target Lesion Revaskularisations, TLR) oder auf eine andere Stelle im Zielgefäß beziehen. Einige Studien berichten dabei Revaskularisationen, die aufgrund von klinischer Symptomatik entstandenen sind (sog. ischämiegeführte Revaskularisationen).

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Der Endpunkt MACE bezeichnet alle Patienten, die mindestens eines der berücksichtigten Ereignisse erlebt haben. Ähnliche (komplementäre) Informationen liefert der Endpunkt „ereignisfreies Überleben“. Man spricht von einem „ereignisfreien Überleben“ bei einem Patient nur bei Abwesenheit aller (berücksichtigten) Ereignisse. Die Endpunkte der verschiedenen Studien wurden entsprechend den Definitionen der jeweiligen Publikation erfasst. Falls keine direkten Angaben zu den oben genannten klinischen Endpunkten von den Autoren präsentiert wurden, wurden diese Parameter, wenn möglich, aus den anderen präsentierten klinischen Parametern berechnet (geschätzt). In der vorliegenden Analyse wurden nur mittel- und langfristige angiographische und klinische Ergebnisse ausgewertet (frühestens ca. vier Monate nach einer Intervention). 5.3.1.5

Auswertung und Bewertung der Studien

Die Studien wurden nach den verschiedenen Indikationsbereichen aufgeteilt und hinsichtlich ihrer Effekte ausgewertet. Für alle Endpunkte wurden relative Risiken (engl. relative risks, RR) auf dem 95 % Signifikanzniveau mit dem Programm Review-Manager 4.1 berechnet und visuell dargestellt. RR ist ein Maß für den Effekt einer Behandlungsalternative im Vergleich zu den anderen und wird in X-fachen Einheiten ausgedrückt. Da eine Studie nur eine Stichprobe aus der Bezugspopulation untersucht, kann ein realer Effekt der verglichenen Technologien innerhalb der Bezugspopulation nur in einem bestimmten Vertrauensbereich (Signifikanzniveau) abgeschätzt werden, am häufigsten mit einem 95 % Konfidenzintervall (kurz: 95 % CI); daher der Begriff Effektschätzer. Die einzelnen Studien wurden hinsichtlich ihrer methodischen Qualität und Validität überprüft. Validität einer Studie bedeutet Abwesenheit der Beeinflussung der Studienergebnisse durch das Studiendesign sowie keine Durchführung der Studie zugunsten der einen oder der anderen Behandlungsalternative (systematische Fehler, engl. Bias) und beinhaltet letztendlich die Annahme, dass der wahre Wert sich mit einer 95 % Wahrscheinlichkeit innerhalb des Konfidenzintervalls der Effektschätzer befindet. „Interne Validität" bezieht sich in diesem Zusammenhang auf die Glaubwürdigkeit der beobachteten Therapieeffekte innerhalb der Studienbezugspopulation. Im Gegensatz hierzu beschreibt der Begriff „externe Validität" (oder Generalisierbarkeit) die Gültigkeit der Ergebnisse außerhalb der Studienbezugspopulation. Die Resultate von mehreren Studien wurden hinsichtlich ihrer Heterogenität überprüft und in der Metaanalyse zusammengefasst. Die statistische Heterogenitätsprüfung dient der formalen Überprüfung, ob die Studien dieselbe Fragestellung zu beantworten haben. Wird eine Heterogenität der Ergebnisse nachgewiesen, darf streng genommen keine Metaanalyse durchgeführt und es muss nach einer Ursache dieser Heterogenität gesucht werden. Metaanalyse ist eine statistische Methode zur Präzision der Ergebnisse und zur Stärkung der Ergebnisaussagekraft von mehreren ähnlichen und validen Studien (d. h. Bestimmung schärferer Konfidenzintervalle; diese Methode ist allerdings nicht geeignet bei Heterogenität der Studien und bei mangelnder Validität). Zur Kombination der Studienergebnisse kamen gewichtete Mittelwertdifferenzen (WMD, engl. Weighted Mean Difference) für metrische und relative Risiken für dichotome Parameter im so genannten „Random-Effekt-Modell“ zur Anwendung. Im „Random-Effekt-Modell“ wird in Gegensatz zum so genannten „Fix-EffektModell“ davon ausgegangen, dass die in den Studien untersuchten Patientenkollektive, Technologien bzw. Endpunkte nicht völlig identisch sind. Dieses Modell ist konservativer als das „Fix-Effekt-Modell“, d. h. es liefert breitere Konfidenzintervalle und neigt weniger zu signifikanten Ergebnissen. Für die Metaanalysen wurden ebenfalls Konfidenzintervalle auf dem 95 % CI berechnet. Es wurden in die Metaanalyse ausschließlich Studiengruppen mit den höchsten

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

Medikamentendosierungen (von mehreren verabreichten) und Ergebnisse mit den längsten Follow-Up-Zeiten (von mehreren in den Publikationen präsentierten) einbezogen. Oft wird in den Studien und Metaanalysen ein anderes Maß für die relative Wirksamkeit der Technologien angewendet, das Chancenverhältnis (engl. Odds Ratio, OR). Dieses Maß überschätzt im Vergleich zum Relativen Risiko etwas die Effektgröße, besonders bei häufigen Ereignissen und ist für die RCT zum Teil schwieriger zu interpretieren (Egger et al. 200135). Aus den in den Metaanalysen kombinierten Daten wurden Schätzwerte vermiedener bzw. zusätzlicher Ereignisse pro 1.000 einer Therapie zugewiesenen Patienten auf dem 95 % Vertrauensbereich berechnet. Damit soll der wahre Behandlungsnutzen einer Therapie im Vergleich zu der anderen erfasst werden. Die Schätzwerte vermiedener bzw. zusätzlicher Ereignisse wurden jeweils aus dem Durchschnittsrisiko für die zusammengelegte Kontrollgruppe und dem jeweiligen Effektschätzer für das relative Risiko kalkuliert. Diese Art von Berechnungen gewährleistet zu den relativen Risiken synergistische Ergebnisse, aber kann sich wegen der ungleichmäßigen Studiengewichtung in der Metaanalyse von der direkt aus den zusammengelegten Studiendaten errechneten absoluten Risikoreduktion unterscheiden. Für die Analyse der Daten und Präsentation der Ergebnisse kamen die Programme Excel und SPSS, sowie die von der Cochrane Collaboration entwickelte Software ReviewManager* (Version 4.1) zur Anwendung.

5.3.2 Ergebnisse 5.3.2.1

Informationsquellen und Recherchen

Wie bereits im methodischen Teil vorgestellt, wurde im vorliegenden Bericht eine systematische Literaturrecherche ab 1994 durchgeführt. Die von der DAHTA@DIMDI durchsuchten Datenbanken, verwendeten Suchstrategien und die Anzahl der jeweiligen Treffer sind detailliert im Anhang aufgelistet. Die Literaturrecherche fand im Dezember 2004 statt. Die Literaturrecherche der DAHTA@DIMDI ergab 2.285 Treffer. Es wurden insgesamt 1.872 Titel und 259 Zusammenfassungen durchgesehen. 111 Publikationen wurden zur Durchsicht im Volltext ausgewählt (Tabelle 1). Aus den 111 im Volltext vorhandenen Publikationen wurden 36 Publikationen in die Analyse eingeschlossen. Weitere 75 Datenquellen wurden aus folgenden Gründen aus der Analyse ausgeschlossen: (35 – Übersichtsarbeiten, 19 - kein RCT zum Thema des Berichts, 1 – Publikation / Zusammenfassung präsentiert nur Zwischenergebnisse und 20 Publikationen zu eingeschlossenen Studien ohne zusätzliche relevante Daten im Sinne des Berichts; Tabelle 1). Die Literaturlisten der nach der Sichtung im Volltext ausgeschlossenen (unter Angabe des jeweiligen Ausschlussgrunds) und der in die Hauptanalyse einbezogenen Artikel sind im Literaturverzeichnis zu finden. Dieser Bericht berücksichtigt alle bis zum Dezember 2004 in relevanten wissenschaftlichen Zeitschriften publizierten Studien (RCT).

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit Tabelle 1: Analyse der Literaturrecherche zur medizinischen Bewertung.

Literaturrecherche vom DIMDI Durchgesehene Titel (1. Sichtung) Ausgeschlossen nach Durchsicht des Titels Durchgesehene Zusammenfassungen (2. Sichtung) Ausgeschlossen nach Durchsicht der Zusammenfassung Durchgesehene Publikationen im Volltext (3. Sichtung): Ausgeschlossen nach Durchsicht des Volltexts: Übersichtsarbeit Kein RCT zum Thema des Berichts Publikation / Zusammenfassung präsentiert nur Zwischenergebnisse Publikationen zu eingeschlossenen Studien ohne zusätzliche relevante Daten Insgesamt eingeschlossen

N Treffer 2285 1872 1613 259 148 N Publikationen 111 75 35 19 1 20 36 (zu 26 RCT)

DIMDI = Deutsches Institut für Medizinische Information und Dokumentation. RCT = Randomisierte kontrollierte Studie.

5.3.2.2

Studienübersicht

In den 26 berücksichtigten RCT wurden zehn verschiedene Beschichtungstypen angewandt und in der vorliegenden Analyse wurden alle Studien diesen Beschichtungstypen zugeteilt. Die meisten Studien waren multizentrisch und sind überwiegend im europäischen und im nordamerikanischen Raum ab 1997 durchgeführt worden (Tabelle 2). Die Anzahl der insgesamt für den Einschluss in die Studie untersuchten Patienten und hiervon als geeignet befundenen Patienten wurde in keiner Studie angegeben. Die Anzahl der randomisierten Patienten lag zwischen 40 und 1.326 Patienten und entsprach in den meisten Fällen der Studienhypothese zugrunde liegenden Powerberechnung. Zumindest 96 % aller randomisierten Patienten haben sich an den Studien beteiligt.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

H e p a rin -b e s c h ic h te te S te n ts COAST 1 K ed ev et al. 2 0 0 2 2 G o ld -b e s c h ic h te te S te n ts K as trati et al. 2 0 0 0 3 P ark et al. 2 0 0 2 4 vom D ah l et al. 2 0 0 2 5 NUG G ET 6

% beteil./random.

N beteiligten

% rand./geeign.

N randomisierten

% unters./geeign.

2 2 E u rop a (6 L än d er) 1 Italien

# #

# #

405 * 40

393 40

97% 100%

1 9 9 7 -1 9 9 8 1 9 9 9 -2 0 0 0 p u b l. 2 0 0 2 1 9 9 9 -2 0 0 0

1 6 5 21

# # # #

# # # #

731 216 204 603

? ? ? ?

731 216 204 603

100% 100% 100% 100%

# #

# #

497 485 ?

494 485

99% 100%

# # #

# # #

347 ? 436 339

347 420 329

100% 96% 97%

# #

# #

211 301 ?

206 301

98% 100%

# # # #

# # # #

238 ? 1101 353 102

238 1058 352 100

100% 96% 100% 98%

# # # # # #

# # # # # #

61 ? 536 ? 1326 177 192 1043

61 536 1314 176 190 1041

100% 100% 99% 99% 99% 100%

#

#

42

42

100%

#

#

266

266

100%

#

360

357

99%

2 0 0 0 -2 0 0 1 2 0 0 1 -2 0 0 2 2 0 0 2 -2 0 0 2 2 0 0 0 -2 0 0 1 2 0 0 0 -2 0 0 1 2 0 0 1 -2 0 0 2

E v e ro lim u s -fre is e tz e n d e s te n ts F U T U R E -I p u b l. 2 0 0 4 7 -H e x a n o y lta x o l-fre is e tz e n d e S te n ts SCORE 2 0 0 0 -2 0 0 1

D eu ts c h lan d S ü d korea, C h in a D eu ts c h lan d W eltw eit (1 4 L än d er)

3 38 73 3 10 61

D eu ts c h lan d W eltw eit (1 4 L än d er) USA S ü d korea, C h in a E u rop a, U S A USA

1 D eu ts c h lan d 1 5 4 L än d er (in kl. B R D )

A k tin o m y c in -fr e is e tz e n d e S te n ts A C T IO N p u b l. 2 0 0 4 1 8 W eltw eit (1 0 L än d er) # N - A n z ah l; ? - A n g ab en u n s ic h er; * - b erec h n et au s D aten f ü r 3 S tu d ien g ru p p en .

5.3.2.2.1

N geeigneten

1 9 9 7 -2 0 0 0 p u b l. 2 0 0 2

S ilic o n -C a rb id -b e s c h ic h te te S te n ts T E N IS S 7 -8 p u b l. 2 0 0 3 2 D eu ts c h lan d TRUST 9 1 9 9 9 -2 0 0 0 3 8 E U (1 3 L än d er), K an ad a C a r b o n e -b e s c h ic h te te S te n ts D R A S T S IC 10 2 0 0 0 -2 0 0 2 4 Italien CARBO STENT 11 2 0 0 0 -2 0 0 2 # E U K an ad a H aas e et al. 2 0 0 3 12 1 9 9 9 -2 0 0 2 1 D eu ts c h lan d P T F E -b e s c h ic h te te S te n ts S T IN G 13 1 9 9 9 -2 0 0 1 1 2 D eu ts c h lan d Ö s terreic h RECO VERS 14 1 9 9 9 -2 0 0 2 2 0 E u rop a (7 L än d er) S iro lim u s -fr e is e tz e n d e S te n ts RAVEL 1 5 -1 8 2 0 0 0 -2 0 0 1 1 9 E U , B ras ilien , M exik o S IR IU S 1 9 -2 1 2 0 0 1 -2 0 0 1 53 U S A E -S IR IU S 22 2 0 0 1 -2 0 0 2 3 5 E u rop a C -S IR IU S 23 2 0 0 1 -2 0 0 2 8 K an ad a P a c lita x e l-fr e is e tz e n d e S te n ts T A X U S -I 24 T A X U S -II 2 5 -2 6 T A X U S -IV 2 7 -2 8 ASPECT 2 9 -3 0 E L U T E S -P ilot 31 D E L IV E R 32

N untersuchten

Durchführung

Land (Regionen) der

N Zentren

Zeitraum der

Durchführung

S tu d ie

Referenzen

Tabelle 2: Patientenrekrutierung in den Studien.

Patienten und Läsionen

Die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien in den berücksichtigten Studien sind in Tabelle 3 dargestellt und die wichtigsten Daten zu den basalen Charakteristika in Tabelle 4. Alle Studien nannten ihre Ein- und Ausschlusskriterien sowie die entsprechenden Daten zu den Ausgangscharakteristika der eingeschlossenen Patienten und Läsionen, obwohl der Umfang der gelieferten Information nicht einheitlich war.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

ja ja exc l exc l e x c l ja

S ilic o n - C a r b id -b e s c h ic h te te S te n ts T E N IS S > 7 2 h ja ja ja ja TRUST exc l exc l C a r b o n -b e s c h ic h te te S t e n ts D R A S T S IC > 7 2 h ja ja C A R B O S T E N T exc l ja ja H a a s e e t a l. ja exc l

ja

a b 2 ,5 a b 2 ,5 1 2 ,5 -4 ,0

4 8 h ja ja 1 E - S IR IU S exc l ja ja 1 C - S IR IU S exc l ja ja 1 P a c lita x e l-fr e is e tz e n d e S te n ts T A X U S -I exc l ja ja T A X U S - II exc l ja ja T A X U S - IV > 7 2 h ja ja ASPECT >72h ja E L U T E S - P ilo t > 7 2 h ja ja D E L IV E R > 7 2 h ja ja E v e r o lim u s -f r e is e t z e n d e s te n ts F U T U R E -I ja ja

ja

7 - H e x a n o y lta x o l-fr e is e tz e n d e S te n t s SCORE > 1 W ja ja A k tin o m y c in - fr e is e tz e n d e S te n ts A C T IO N exc l ja ja

S te n ts 3 ,0 -5 ,0 2 ,5 -5 ,5

ja exc l exc l ja exc l exc l ja e x c l e x c l e x c l e x c l e x c l e x c l ja

thrombus

>50% >50% >50%

ja ja

exc l

>70%

exc l

ja ja

a lle

>50%

exc l

ja

1

2 ,5 -3 ,0 2 ,5 -3 ,0

1 >1 >0 >0 >0

LVEF

Aus. Medik.

calcificated

tortuosities

Bifurkat. Läs.

exc l

a lle >0

>0

1 1 1 1 1

LMCA Läs.

TIMI (Grad) a lle >0

5 -4 5 S t:< 2 6

2 ,5 -3 ,5

>70%

1 M o NUGGET > 7 2 h ja

2 ,0 -2 ,6

DS (%)

H e p a r in -b e s c h ic h t e te S t e n ts COAST exc l ja K e d e v e t a l. ja

Länge (mm)

RD (mm)

N-Läsionen

restenotic

de novo

Vena-Bypass

native

S tu d ie

AMI

Tabelle 3: Ein- und Ausschlusskriterien in den Studien.

>50% >50% >50% >50% >50% >50% >50%

exc l exc l exc l exc l

exc l exc l exc l exc l exc l exc l exc l

exc l exc l exc l exc l exc l exc l

e x c l ja

>35%

e x c l ja exc l e x c l ja exc l

>30% >25% >25%

ja exc l exc l e x c l e x c l e x c l ja exc l exc l exc l ja

>30% >30% >25% >35% >35% >30%

exc l exc l exc l exc l

>50%

>50%

exc l exc l

ja

J a - e in g e s c h lo s s e n ; E x c l - a u s g e s c h lo s s e n ; A u s M e d ik . - A u s s c h lu ß k r it e r ie n f ü r M e d ik a m e n t e

Das Durchschnittsalter der Patienten variierte zwischen 55 und 68 Jahren, der Männeranteil zwischen 69 % und 89 %. Drei Studien (Kastrati et al. 200071, Kedev et al. 200274, Haase et al. 200355) haben Patienten nach AMI mitberücksichtigt (entsprechend 23 %, 15 % und 9 % aller Patienten). Eine Studie (TRUST56) berücksichtigte ausschließlich Patienten mit und drei Studien (von Dahl et al. 2002132, TAXUS-I52 und ACTION110) ausschließlich Patienten ohne instabile Angina pectoris. In den anderen Studien lag der Anteil an Patienten mit instabiler Angina pectoris bei bis zu 53 %. Der Patientenanteil mit Myokardinfarkt- bzw. mit Diabetes-Anamnese lag entsprechend bei bis zu 56 % und 43 %. Die meisten Studien schlossen explizit Patienten mit Gefäßdurchmessern unter 2,5 bis 3,0 mm aus (die COAST-Studie59 unter 2,0 mm), und der Mittelwert des Referenzdurchmessers bei der Angiographie lag in den Studien zwischen 2,3 mm (COAST59) und 3,4 mm (STING104). Die Läsionslänge war ebenfalls ein Ausschlusskriterium für viele Studien. Die durchschnittliche Läsionslänge in den Studien betrug zwischen 7,6 mm (COAST59) und 15,0 mm (SIRIUS89, 66, 90). Die Verteilung der Läsionen nach Lokalisation (LAD, RCA, LCX) und Läsionstypus (A / B1 / B2 / C) war in den Studien sehr unterschiedlich. Ostial-, LMCA- und Bifurkationsstenosen sowie Arterien mit schweren kalzifizierten, geschlängelten und diffusen Läsionen wurden aus vielen Studien explizit ausgeschlossen.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

instab. AP (%)

vorher. MI (%)

Diab.Mell. (%)

mRD (mm)

mL (mm)

LAD (%)

RCA (%)

LCX (%)

Läs. Typ A (%)

Läs. Typ B1 (%)

Läs. Typ B2 (%)

Läs. Typ C (%)

0% 15%

16% 30%

49% 40%

20% 5%

2 ,3 3 ,0

7 ,6 S t: 1 5

40 50

18 23

40 28

23 0

52 48

19 48

7 5

G o ld -b e s c h ic h te te S te n t s 74% K a s t r a t i e t a l. 6 5 ,0 P a r k e t a l. 5 8 ,5 70% v o m D a h l e t a l. 2 6 0 , 5 79% NUGGET 6 0 ,6 76%

23% 0% 0% 0%

25% 46% 0% 30%

21% 6% 44% 39%

21% 16% 43% 18%

3 ,0 3 ,3 2 ,8 2 ,8

1 3 ,2 1 3 ,5 S t: 1 3 8 ,8

41 51 43 43

27 31 38 37

22 18 19 20

29% 100%

# 26%

24% 14%

3 ,1 #

S t: 1 5 #

34 #

36 #

26 #

63 #

26 #

4 #

7 #

24% # 23%

# # 31%

18% 19% 20%

2 ,9 2 ,9 2 ,9

1 1 ,5 1 0 ,2 1 0 ,3

33 41 42

30 32 34

37 27 24

11 18 20

36 51 42

37 25 38

16 6 1

P o ly te tr a flu o r o e th y le n e - (P T F E )-b e s c h ic h te te S te n ts S T IN G 6 7 ,5 89% 0% 22% 43% 26% RECOVERS 6 6 ,5 85% 0% 48% 56% 27%

3 ,4 3 ,3

S t: 1 9 1 1 ,9

38 28

24 28

38 34

# A /B 1

# 27

# B 2 /C

# 63

S ir o lim u s -fr e is e tz e n d e S te n ts RAVEL 6 0 ,7 76% S IR IU S 6 2 ,3 71% E - S IR IU S 6 2 ,3 71% C - S IR IU S 6 0 ,5 69%

0% 0% 0% 0%

50% 53% 33% 51%

36% 31% 42% 45%

19% 26% 23% 24%

2 ,6 2 ,8 2 ,6 2 ,6

9 ,6 1 4 ,4 1 5 ,0 1 3 ,6

50 44 56 36

27 31 21 41

23 25 23 23

6 8 # A /B 1

37 36 # 41

57 33 # B 2 /C

0 23 # 59

P a c lita x e l-fr e is e tz e n d e S te n ts T A X U S -I 6 4 ,9 89% T A X U S - II 6 0 ,1 76% T A X U S - IV 6 2 ,5 72% ASPECT 6 0 ,0 76% E L U T E S - P ilo t 6 0 ,0 82% D E L IV E R 6 2 ,2 71%

0% 0% 0% 0% 0% 0%

0% 35% 34% # # #

28% 40% 30% 25% 34% 26%

18% 15% 24% 20% 16% 29%

3 ,0 2 ,8 2 ,8 2 ,9 3 ,0 2 ,8

1 1 ,3 1 0 ,5 1 3 ,4 1 0 ,9 1 0 ,8 1 1 ,3

40 44 41 51 38 44

30 36 32 26 36 28

30 20 28 22 21 26

23 # # 53 A /B 1 18

41 # # 40 100 42

36 # # 6 0 34

0 # # 1 0 6

#

12%

3%

3 ,1

8 ,9

47

36

17

31

47

19

3

#

40%

21%

3 ,0

1 1 ,9

#

#

#

#

#

#

#

0%

39%

10%

2 ,9

1 1 ,2

41

39

20

5

24

65

6

S tu d ie

Männer (%)

H e p a r in -b e s c h ic h t e te S t e n ts COAST 6 1 ,5 75% K e d e v e t a l. 5 5 ,0 85%

Alter (Jahre)

akuter MI (%)

Tabelle 4: Studienpopulationen.

S ilic o n - C a r b id -b e s c h ic h te te S te n ts T E N IS S 6 3 ,3 79% 0% TRUST 6 0 ,5 72% 0% C D C H

a r b o n -b e s c h ic h te te S t e n ts R A S T S IC 6 0 ,0 86% ARBOSTENT 6 1 ,4 78% a a s e e t a l. 6 3 ,0 75%

0% 0% 9%

E v e r o lim u s -f r e is e t z e n d e s te n ts F U T U R E -I 6 4 ,7 86% 0% 7 - H e x a n o y lta x o l-fr e is e tz e n d e S te n t s SCORE 6 2 ,0 79% 0% A k tin o m y c in - fr e is e tz e n d e S te n ts A C T IO N 6 0 ,3 79% 0%

5 17 56 A /B 1 46 B 2 /C 5 B 1 /B 2 7 4 6 38 56

23 54 21 0

m R D / m L - d u r c h s c h n it t l. R e f e r e n z - D u r c h m e s s e r / L ä s io n s la n g e , L ä s . - L ä s io n e n , S t - S t e n t - b e z o g e n , # - k e in e D a t e n , u n t e r s t r ic h e n - P a r a m e t e r m it s ig n if ik a n t e n U n t e r s c h ie d e n

5.3.2.2.2

Technologien

Die zu untersuchenden Technologien sind von den meisten Autoren angemessen beschrieben worden (Tabelle 5). Zehn verschiedene Beschichtungstypen wurden in den berücksichtigten RCT angewendet. Jeweils zwei Studien widmeten sich dem Beschichtungswirkstoff Heparin (COAST59, Kedev et al. 200274), PTFE (STING104, RECOVERS120) und Silicon-Carbid (TENISS128, 129, TRUST56), drei Carbon (DRASTSIC4, CARBOSTENT112, Haase et al. 200355), vier Gold (Kastrati et al. 200071, Park et al. 200294, von Dahl et al. 2002132, NUGGET99), vier Sirolimus (RAVEL88, 98, 108, 2, SIRIUS89, 66, 90, E-SIRIUS106, C-SIRIUS105), sechs Paclitaxel (TAXUS-I52, TAXUS-II27, 109, TAXUS-IV122, 123, ASPECT95, 68, ELUTES-Pilot45, DELIVER77) und jeweils eine Studie Everolimus (FUTURE-I53), 7-Hexanoyltaxol (SCORE51, 72) und ActinomycinD (ACTION110). Die meisten Studien verwendeten im Kontrollarm den gleichen Stenttyp wie in der beschichteten Gruppe. Es zeigten sich Unterschiede zwischen den Studien bezüglich der Prädilatation, den angewendeten Stenttypen und Entfaltungsdrücken. Als begleitende medikamentöse Therapie zur Thrombozytenaggregationshemmung wurde in den meisten Studien eine Kombination von ASS mit Ticlopidin bzw. Clopidogrel angewendet, in etlichen Studien wurde ein großer Anteil der Patienten zusätzlich mit GBIIa / IIIb-Antagonisten behandelt.

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit Tabelle 5: Übersicht der Technologien. S t u d ie

N

p reD .

S te n tty p

B e s c h ic h t u n g

D ru ck

z .R S

RS

B e g le it t h e r a p ie

H e p a r in - b e s c h ic h t e t e S t e n t s 1 9 7 1 0 0 % J O S T E N T - F le x COAST 1 9 6 1 0 0 % J O S T E N T - F le x 2 0 1 0 0 % P a lm a z - S c h a tz 1 5 4 K e d e v e t a l. 2 0 1 0 0 % P a lm a z - S c h a tz 1 5 4

H e p a r in , 0 ,5 - 1 m c q /c m ² k e in e H e p a r in ( C a r m e d ia A B ) k e in e

m .1 4 a tm m .1 4 a tm m .1 7 a tm m .1 7 a tm

# # # #

6% 7% 2% -1 %

ASS ASS ASS ASS

C L /T i G P = 2 % C L /T i G P = 1 % Ti Ti

G o ld - b e s c h ic h t e t e S t e n t s 367 100% K a s t r a t i e t a l. 364 100% 110 100% P a r k e t a l. 106 100% 103 100% v o m D a h l e t a l. 101 100% 305 100% NUGG ET 298 100%

G o ld , k e in e G o ld , k e in e G o ld , k e in e G o ld , k e in e

m .1 4 a tm m .1 4 a tm m .1 2 a tm m .1 2 a tm m .1 3 a tm m .1 4 a tm m .1 3 a tm m .1 4 a tm

# # # # # # # #

2% 3% 1% 3% 4% 10% 14% 16%

ASS ASS ASS ASS ASS ASS ASS ASS

T i G P=26% T i G P=26% T i/C ilo s ta z o l T i/C ilo s ta z o l T i G P=4% Ti T ic lid /P la vix T ic lid /P la vix

In f lo w S te n t In f lo w S te n t N IR S te n t N IR S te n t In f lo w S te n t In f lo w S te n t N IR S te n t N IR S te n t

5m cm (? )m c m 5m cm (? )m c m

S ilic o n - C a r b id - b e s c h ic h t e t e S t e n t s 2 5 0 1 0 0 % T E N A X S te n t T E N IS S 2 4 4 1 0 0 % N IR S te n t 238 7 8 % T E N A X - X R S te n t TRUST 247 6 6 % m a x . g e e ig n . S te n t

a - S ilik o n - K a r b id e k e in e a - S ilik o n - K a r b id e k e in e

m .1 3 a tm m .1 3 a tm m .1 4 a tm m .1 4 a tm

50 % in der In-Stent-Zone (95 % CI: 28; 40), bei 33 Patienten Restenosen mit DS% > 50 % in der ganzen Läsion (95 % CI: 25; 41) und klinisch bei 16 Patienten wiederholte PCI (95 % CI: 13; 20) pro 100 behandelten Patienten mit einem durchschnittlichen Risiko für MACE von 23 % vermieden werden. Insgesamt 15 zusätzliche Patienten (95 % CI: 12; 19) würden keine großen kardiovaskulären Ereignissen erleiden (D, AMI, CABG, PCI). 5.3.2.4.7

Paclitaxel-beschichtete Stents

In vorliegender Analyse wurden insgesamt Resultate aus sechs Studien (TAXUS-I52, TAXUSII27, 109, TAXUS-IV122, 123, ASPECT95 ,68, ELUTES-Pilot45, DELIVER77) für 3.320 zugeordnete Patienten einbezogen: 1.752 für Paclitaxel-beschichtete Stents (959 für Stents mit und 793 für Stents ohne Polymerbasis, mit verschiedenen Beschichtungsdosierungen) und 1.568 für die gleichen Stenttypen ohne Beschichtung. Es wurde in allen Studien sowohl mit als auch ohne Anwendung einer Polymerbasis eine signifikant geringere angiographische Restenosierung in der gestenteten sowie in der ganzen Läsionszone (Endpunkte MLD-In-Stent, LL-In-Stent, DS%-In-Stent, Daten für alle Studien; MLD-In-Läsion, LL-In-Läsion, DS%-In-Läsion, Daten für zwei Studien) und eine signifikant geringere sonographische Restenosierung (L-Vol, NI-Vol, St-VO%, Daten für drei Studien) bei Paclitaxel-beschichteten Stents im Follow-Up nach sechs bis neun Monaten nachgewiesen. Drei Studien wiesen ebenfalls eine signifikante Reduktion der ISR-Raten, zwei der In-LäsionRestenoseraten und weitere Studien einen Trend zur Reduktion dieser Parameter auf (RR%-InStent: Daten für alle Studien; RR%-In-Läsion: Daten für vier Studien). Es wurde in keiner Studie ein so genannter Randeffekt (vermehrtes Neointimawachstum am Rande des implantierten Stents) beobachtet. Zwei Studien mit Stents ohne Polymerbasis (ASPECT95, 68, ELUTES-Pilot45) wiesen eine zur Paclitaxel-Dosis umgekehrt proportional abhängige angiographische und sonographische Restenosierung auf. Zwei Studien mit Paclitaxel auf Polymerbasis (TAXUS-II27, 109 , TAXUS-IV122, 123) zeigten ebenfalls eine signifikante Reduktion der PCI- sowie der TLRRaten und der Raten der kombinierten Ereignisse (D / AMI / CABG / PCI) im Paclitaxelarm im Vergleich zur unbeschichteten Gruppe im Follow-Up nach sechs bis zwölf Monaten sowie eine Studie (TAXUS-IV122, 123) eine signifikante Reduktion der CABG-Raten. Für eine Studie (DELIVER77) fehlten Ergebnisse zu den meisten klinischen Endpunkten. Die Stentthromboserate war in allen Studien niedrig und ähnlich in den Paclitaxel- und Kontrollstudiengruppen. Die Raten der inkompletten Stentapposition unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Studiengruppen (Daten nur für TAXUS-II27, 109 und ASPECT95, 68 Studien). Diabetes mellitus (Daten aus TAXUS-I52 und TAXUS-IV122, 123 Studien), Läsionslange und Referenzdurchmesser (Daten aus TAXUS-IV-Studie122, 123) waren ebenfalls keine Prädiktoren der Reduktion der angiographischen und klinischen Ereignisse in den multivariaten statistischen Analysen. Für alle angiographischen (RR%-In-Stent und RR%-In-Läsion), sonographischen (St-VO%) und klinischen Endpunkte (D, AMI, CABG, PCI, TLR, MACE) von Studien mit Paclitaxel auf Poly-

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

merbasis konnte keine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien festgestellt werden - mit Ausnahme des Endpunkts In-Stent-Durchmesserstenose (DS%-In-Stent; Χ2-Test für die Heterogenität der Ergebnisse: p < 0,05; für den Endpunkt DS%-in-Läsion Daten nur aus einer Studie). Die beiden untersuchten angiographischen Endpunkte (DS%-in-Stent, RR%-in-Stent) waren zwischen den drei Studien mit Stents ohne Polymerbasis signifikant unterschiedlich (Χ2-Test für die Heterogenität der Ergebnisse jeweils p < 0,0001 und p < 0,05) aber für alle klinischen Endpunkte (D, MI, CABG, Re-PCI, TLR, MACE) konnte auch hier keine statistische Heterogenität der Risikoreduktion zwischen den Ergebnissen aus den einzelnen Studien festgestellt werden. In der Metaanalyse zu den drei Studien mit Paclitaxel auf Polymerbasis (die Paclitaxeldosen betrugen jeweils 1,0 µg / mm²) konnte eine signifikant geringere angiographische Restenosierung bei Paclitaxel-beschichteten im Vergleich zu den unbeschichteten Stents in der gestenteten Zone: ΔDS% (WMD = -15,7 % [95 % CI: -19,4 %; -11,9 %]; Daten für 60 % aller Patienten), RR% (4,3 % vs. 21,1 %; p < 0,0001, RR = 0,21 [95 % CI: 0,14; 0,32]; Daten für 60 % aller Patienten), in der ganzen Läsion: ΔDS% (WMD = -13,5 % [95 % CI: -16,3 %; -10,7 %]; Daten für 29 % aller Patienten), RR% (7,1 % vs. 23,7 %; p < 0,0001, RR = 0,30 [95 % CI: 0,22; 0,42]; Daten für 60 % aller Patienten), eine signifikant geringere sonographische Restenosierung: ΔSt-VO% (WMD = -14,0 % [95 % CI: -16,5 %; -11,4 %]; Daten für 27 % aller Patienten) sowie eine signifikante Reduktion der untersuchten klinischen Ereignisse: PCI-Rate (3,5 % vs. 12,2 %; p < 0,0001, RR = 0,30 [95 % CI: 0,20; 0,43]), TLR-Rate (4,3 % vs. 14,8 %; p < 0,0001, RR = 0,29 [95 % CI: 0,21; 0,41]), Rate der kombinierten Ereignisse (10,4 % vs. 20,2 %; p < 0,0001, RR = 0,52 [95 % CI: 0,41; 0,65]) nachgewiesen werden, aber keine signifikante Reduktion der Sterbe- (1,0 % vs. 1,2 %; NS, RR = 0,87 [95 % CI: 0,36; 2,09]), Myokardinfarkt- (3,2 % vs. 4,8 %; NS, RR = 0,68 [95 % CI: 0,43; 1,08]) und CABG- (1,2 % vs. 2,9 %; NS, RR = 0,65 [95 % CI: 0,15; 2,70]) Raten. Die Metaanalyse zu den drei Studien mit Stents ohne Polymerbasis (bei den Studien mit mehreren Paclitaxel-Studienarmen, die ASPECT95, 68- und ELUTES-Pilot45-Studien, wurden ausschließlich Gruppen mit den höchsten Paclitaxel-Dosen, jeweils 3,1 µg/mm² und 2,7 µg/mm², in die Metaanalyse einbezogen; in der DELIVER-Studie77 betrug die PaclitaxelDosis 3,0 µg/mm²) zeigte eine signifikant geringere angiographische Restenosierung bei Paclitaxel-beschichteten im Vergleich zu den unbeschichteten Stents in der gestenteten Zone: ΔDS% (WMD = -15,9 % [95 % CI: -30,1 %; -1,9 %]; Daten für 50 % aller Patienten), in der ganzen Läsion ΔDS% (WMD = -3,9 % [95 % CI: -7,8 %; -0,1 %]; Daten für 36 % aller Patienten) und eine signifikant geringere sonographische Restenosierung: ΔSt-VO% (WMD = -14 %, p < 0,001; Daten für 4 % aller Patienten). Es konnte aber keine signifikante Reduktion der inStent- und in-Läsion-Restenoseraten (jeweils 12,0 % vs. 21,8 %, NS, RR = 0,31 [95 % CI: 0,09; 1,15] und 16,7 % vs. 22,4 %, NS, RR = 0,74 [95 % CI: 0,51; 1,09], Daten für 50 % und 36 % Patienten) sowie keine signifikante Reduktion der Rate weiterer untersuchten klinischen Ereignisse: Sterbe- (1,0 % vs. 0,0 %; NS, RR = 3,08 [95 % CI: 0,13; 73,25]), Myokardinfarkt(3,1 % vs. 1,0 %; NS, RR = 2,34 [95 % CI: 0,35; 15,61]), CABG- (0,0 % vs. 1,0 %; NS, RR = 0,34 [95 % CI: 0,01; 8,14]) und PCI- (4,1 % vs. 7,1 %; NS, RR = 0,59 [95 % CI: 0,17; 1,99]) Raten (für alle Endpunkte Daten für 16 % Patienten), TLR-Raten (6,8 % vs. 10,3 %; NS, RR = 0,66 [95 % CI: 0,39; 1,12]; Daten für 51 % Patienten) und der Rate der kombinierten Ereignisse (10,8 % vs. 12,9 %; NS, RR = 0,83 [95 % CI: 0,54; 1,28], Daten für 51 % Patienten) nachgewiesen werden. Die kombinierten Ergebnisse zeigen, dass beim Einsatz von Paclitaxel-beschichteten Stents auf Polymerbasis im Vergleich zu unbeschichteten Stents von 100 behandelten Patienten mit einem durchschnittlichen Risiko für MACE in Höhe von 20 % insgesamt bei 16 Patienten Restenosen mit DS% > 50 % in der In-Stent-Zone (95 % CI: 13; 20), bei 16 Patienten Restenosen mit

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

DS% > 50 % in der ganzen Läsion (95 % CI: 12; 20) und klinisch bei neun Patienten wiederholte PCI (95 % CI: 6; 11) vermieden werden könnten. Insgesamt würden zehn zusätzliche Patienten (95 % CI: 6; 13) keine großen kardiovaskulären Ereignissen (D, AMI, CABG, PCI) erleiden. Es konnten keine signifikanten vermiedene bzw. zusätzliche Ereignisse beim Einsatz von Paclitaxel-beschichteten ohne Polymerbasis im Vergleich zu unbeschichteten Stents gezeigt werden. 5.3.2.4.8

Everolimus-beschichtete Stents

Es konnte nur eine Studie (FUTURE-I53) mit publizierten Daten zum Einsatz von Everolimusfreisetzenden Stents mit insgesamt 42 randomisierten Patienten identifiziert werden. Sowohl in der angiographischen als auch in der sonographischen Untersuchung nach sechs Monaten erzielten Everolimus-beschichtete Stents eine signifikant geringere Restenosierung in der gestenteten Zone im Vergleich zu den unbeschichteten Stents des gleichen Typs (MLD, LL, DS%, St-VO%; Daten für etwa 83 bis 86 % der Patienten). Es konnte kein Unterschied im Lumenverlust an den proximalen und distalen Stenträndern (5 mm) zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden. Die Restenoseraten in dem ganzen Segment waren nicht signifikant unterschiedlich (4,0 % vs. 18,2 %, NS, Tabelle 11). Stentthrombosen und inkomplette Stentappositionen wurden in keiner der beiden Studiengruppen festgestellt. Beim klinischen Follow-Up nach sechs und zwölf Monaten wurden nur ein Todesfall nicht kardialer Ursache (in der Everolimus-Gruppe) und jeweils eine TLR in den beiden Studiengruppen registriert (3,8 % vs. 7,1 %, NS; Daten für 95 % der Patienten). 5.3.2.4.9

7-Hexanoyltaxol-beschichtete Stents

Zum Einsatz von 7-Hexanoyltaxol-freisetzenden Stents konnte ebenfalls nur eine Studie (SCORE51, 72) mit insgesamt 266 zugeordneten Patienten, 126 für beschichtete Stents und 140 für den gleichen Stenttyp ohne Beschichtung, in vorliegender Analyse eingeschlossen werden. Beim angiographischen und beim sonographischen Follow-Up nach sechs Monaten erzielten 7Hexanoyltaxol-beschichtete Stents eine signifikant geringere Restenosierung im gestenteten Segment im Vergleich zu den unbeschichteten Stents des gleichen Typs (MLD, LL, DS%, RR% = 7,4 % vs. RR% = 32,7 %, p < 0,0001; Daten für 76 % der Patienten, Tabelle 11; L-Vol, NI-Vol und St-VO%; Daten für 46 % der Patienten). Die Raten der inkompletten Stentappositionen unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Studiengruppen (6 % vs. 10 %, alle Fälle – frühere inkomplette Stentapposition). Es wurde allerdings bei den 7-Hexanoyltaxol-beschichteten Stents im Follow-Up nach sechs und nach zwölf Monaten (Daten jeweils für 92 % und 88 % der Patienten) eine signifikante Zunahme der Stentthrombose- (7,1 % vs. 0,7 %, p < 0,01 und 10,3 % vs. 0,7 %, p < 0,001 entsprechend) und der Myokardinfarktrate (15,9 % vs. 2,1 %; p < 0,001 und 19,0 % vs. 2,1 %; p < 0,001) im Vergleich zu den unbeschichteten Studiengruppen registriert sowie eine signifikante Zunahme der Mortalitätsrate von kardialer Ursache nach zwölf Monaten (4,0 % vs. 0 %, p < 0,05). Es konnte aber kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in den TLR-Raten (7,9 % vs. 10,0 %, NS und 14,3 % vs. 18,6 %, NS) und den Raten der kombinierten Ereignisse (D / AMI / TLR: 20,6 % vs. 14,3 %, NS und 29,4 % vs. 25,0 %, NS) nachgewiesen werden. Die Rekrutierung in die Studie wurde wegen der signifikanten Zunahme der Stentthrombose- und der Myokardinfarktrate vorzeitig abgebrochen. 5.3.2.4.10 Actinomycin D-beschichtete Stents Die Daten zu Wirksamkeit von Actinomycin-D freisetzenden Stents stammen ebenfalls aus einer einzigen Studie (ACTION110) mit insgesamt 357 beteiligten Patienten: 229 erhielten auf einer Polymerbasis beschichtete Stents mit Actinomycin-D in einer der Medikamentdosierungen

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Senkung der Restenoserate durch Einsatz beschichtetet Stents bei koronarer Herzkrankheit

(10 µg / cm² oder 2,5 µg / cm³) und 118 den gleichen Stenttyp ohne jegliche freisetzende Substanz. In der angiographischen Untersuchung nach sechs Monaten (Vollständigkeit jeweils 97 %, 95 % und 55 %) zeigten sich signifikant größere und dosisunabhängige Gefäßlumenverluste (LL) sowie Restenoseraten bei Actinomycin-D-beschichteten Stents (In-Stent-Segment: RR% = 17 %, RR% = 25 % und RR% = 11 %, p < 0,05; im ganzen Segment: RR % = 28 %, RR% = 26 % und RR% = 14 %, p < 0,05; Tabelle 11). Allerdings waren die durchschnittlichen In-Stent Minimale Gefäßdurchmesser (MLD) und Durchmesserstenosen (DS%) im Follow-Up zwischen den Studienarmen relativ ähnlich. Es wurden fünf Aneurismenbildungen (2,2 %) in den beiden beschichteten Gruppen insgesamt und zwei (3,1 %) in der Kontrollgruppe festgestellt (NS). Die sonographische Diagnostik nach sechs Monaten (Vollständigkeit 78 %, 74 % und 33 %) konnte keinen Unterschied in der Gefäßobstruktion zwischen den Gruppen feststellen. Eine späte inkomplette Stentapposition wurde bei 13 Patienten mit beschichteten Stents (jeweils sieben und sechs Patienten) beobachtet (NS). Im klinischen Follow-Up nach zwölf Monaten (Vollständigkeit 100 %, 100 % und 88 %) wurde bei Actinomycin-D-beschichteten Stents eine signifikante und auch dosisabhängige Zunahme der TL-PCI-Rate (34,5 %, 30,8 % und 10,6 %, p < 0,001) und der Rate der kombinierten Ereignisse nachgewiesen (D / AMI / TLR: 42,0 %, 33,3 % und 13,5 %, p < 0,01). Es gab aber keinen signifikanten Unterschied zwischen den Studienarmen in den Raten der anderen untersuchten klinischen Ereignisse (D, AMI, CABG). Tabelle 11: Ergebnisse zu den Stenttypen mit einzelnen durchgeführten RCT. beschicht. Stent unbeschicht. Stent RR Verm. Ereign. / 1000 * mean (95%CI) mean (95%CI) FU %FU St n /N % n /N % Sign Everolimus (Polymebasis) N randomisierten = 42 ( 27 + 15 ) Tod 12 95% 1 1 / 26 3,8% 0 / 14 0,0% 1,67 ( 0,07 ; 38,42 ) NS AMI 12 95% 1 0 / 26 0,0% 0 / 14 0,0% TLR 12 95% 1 1 / 26 3,8% 1 / 14 7,1% 0,54 ( 0,04 ; 7,97 ) NS 33 ( -498 ; 69 ) MACE 12 95% 1 2 / 26 7,7% 1 / 14 7,1% 1,08 ( 0,11 ; 10,86 ) NS -6 ( -704 ; 64 ) RR (in Stent) 6 86% 1 0 / 25 0,0% 1 / 11 9,1% 0,15 ( 0,11 ; 3,51 ) NS 77 ( -228 ; 81 ) RR (in Läsion) 6 86% 1 1 / 25 4,0% 2 / 11 18,2% 0,22 ( 0,02 ; 2,18 ) NS 142 ( -215 ; 178 ) 7-Hexanoyltaxol (Polymebasis) N randomisierten = 266 ( 126 + 140 ) Tod 12 100% 1 5 / 126 4,0% 0 / 140 0,0% 12,21 ( 0,68 ; 218,7 ) NS AMI 12 100% 1 24 / 126 19,0% 3 / 140 2,1% 8,89 ( 2,74 ; 28,81 ) p