Inmunopatología e inmunointervención en riñones nativos y trasplantados

Recidiva de nefropatía IgA en el riñón trasplantado Josep M Cruzado

Recidiva de nefropatía IgA en el riñón trasplantado Josep M Cruzado Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge, IDIBELL.

Introducción Descrita por primera vez en 1968 por Beger y Hinglais, la nefropatía IgA (NIgA) es la glomerulonefritis primaria más frecuente. Aunque se trata de una enfermedad heterogénea tanto desde un punto vista clínico como histológico, se caracteriza por la presencia de microhematuria y depósitos mesangiales de inmunoglobulina A (IgA). Inicialmente se consideró una entidad de buen pronóstico. Sin embargo, con la perspectiva que proporciona el seguimiento de estos pacientes la realidad es otra. Pasados 20 años desde el diagnóstico de NIgA, el 15-40% de estos pacientes desarrollan insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y, un 20% adicional muestra una pérdida significativa de función renal. Tanto es así que hoy día, la NIgA es la primera causa de IRCT entre todas las glomerulonefritis primarias. Además se trata de una enfermedad que recurre con mucha frecuencia tras el trasplante renal, dato que apoya el concepto de enfermedad sistémica. A pesar de los avances recientes en el conocimiento de la fisiopatología de la NIgA, no existe ninguna estrategia terapéutica que haya demostrado un beneficio incuestionable, más allá de la renoprotección.

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Fisiopatogenia Las alteraciones responsables del depósito mesangial de IgA persisten tras el trasplante renal. La molécula de IgA consiste en dos cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras unidas por una región bisagra de 18 aminoácidos, la cual está fuertemente glicosilada. Existe gran variabilidad en la presencia de residuos de ácido siálico, galactosa y Nacetilgalactosa de la región bisagra, lo cual le confiere diferentes propiedades físicoquímicas. La molécula de IgA puede ser de dos clases: IgA1 e IgA2. La diferencia constitucional entre ambas formas reside justamente en la presencia de la región bisagra sólo en la IgA1. Más del 85% de la IgA sérica es monomérica, pero también circulan en menor proporción formas diméricas y poliméricas unidas entre sí por una cadena J. Una tercera forma de IgA es la forma secretora producida en las mucosas. En este caso las células de las mucosas agregan a la IgA-dimérica una nueva proteína, el componente secretor. Las moléculas de IgA pueden circular en sangre como grandes complejos inmunes (IgA-IgA o IgA-IgG) o bien ligarse a nivel glomerular a otras a proteínas (fibronectina, properdina, etc).

Los pacientes con NIgA pueden presentar niveles séricos elevados de IgA1 y de inmunocomplejos de IgA. Sin embargo, la mera detección no garantiza que vayan a depositarse en el mesangio. Probablemente la sobreproducción de IgA reside en la médula ósea, más que en las mucosas. Curiosamente ha sido descrita la desaparición de la nefropatía por IgA luego del transplante de médula ósea. Incluso, en riñones de

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donantes con depósitos mesangiales de IgA, estos depósitos desaparecen si el injerto se trasplanta a pacientes con otra causa de IRCT.

La IgA depositada en los glomérulos es básicamente de la forma polimérica, con cadenas alfa y más acídica que la IgA sérica normal. El hallazgo más relevante concerniente a la fisiopatología de ésta glomerulopatía es el aumento de las formas de IgA

pobremente glicosiladas, tanto en la circulación como en el mesangio. Se ha

identificado un defecto enzimático en linfocitos B inmortalizados y circulantes: la deficiencia en la C1β3Gal-T, una enzima clave en la glicosilación de la región bisagra de la IgA. Se desconoce cuál es el factor desencadenante de este defecto, ya que no se han podido evidenciar antígenos virales, bacterianos, fúngicos o alimentarios asociados. Se ha postulado que el defecto no estaría en la glicosilación de la IgA, sino en un aumento en suero de la IgA de tipo mucoso, relacionado posiblemente con una migración de células B desde las mucosas a la médula ósea donde producirían “normalmente” la IgA pobre en galactosa.

La IgA pobremente glicosilada puede ser también nefritógena. Se ha postulado la NIgA como enfermedad autoinmune, ya que es posible hallar complejos IgG-IgA pobremente glicosilada. El desarrollo de anticuerpos IgG antiglicano podría estar relacionado con infecciones previas virales o por bacterias Gram negativas mediante un efecto de mímica molecular. Durante infecciones agudas del tracto respiratorio los niveles de IgG aumentan, pudiendo reaccionar con los glicanos de las moléculas de IgA. La IgA pobremente glicosilada es secuestrada en el mesangio por autoagregación como

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consecuencia de los cambios conformacionales en la región bisagra. El aumento sérico de la IgA pobremente glicosilada podría estar favorecida por un defecto en su unión a los receptores hepáticos de IgA. El defecto en el aclaramiento de la IgA no ha podido ser de todos modos confirmado como un factor determinante en la fisiopatología de la enfermedad.

Los inmunocomplejos de IgA-IgA e IgA-IgG pueden activar el complemento por la vía alterna y por la vía de la properdina. Como consecuencia es frecuente la deposición de C3, C5 y properdina. Los depósitos mesangiales de IgA están asociados a lectina y a la fracción del complemento C4d, lo cual podría tener un impacto negativo en el pronóstico. Las consecuencias biológicas de la activación del complemento son un incremento en la migración macrófagos, la producción de citocinas inflamatorias y de factores de crecimiento.

Anatomía patológica El diagnóstico de NIgA depende exclusivamente del análisis de la biopsia renal, mediante la cual se hacen evidentes los depósitos mesangiales de IgA. La sociedad de patología renal y la red internacional de estudio de la nefropatía por IgA propusieron en el año 2009 el uso de la clasificación de Oxford en riñón nativo. La clasificación se basa en los hallazgos de microscopía óptica en 4 compartimentos renales: la hipercelularidad mesangial, la glomeruloesclerosis segmental, la hipercelularidad endocapilar y los cambios crónicos túbulo-intersticiales.

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Los depósitos mesangiales de IgA se pueden identificar por inmunofluorescencia o por inmunoperoxidasa. La IgA predominante es la de subclase 1. No es necesaria su presencia en todos los glomérulos, por lo que su detección sólo en uno de ellos es suficiente para el diagnóstico. La intensidad en la positividad de la IgA en la inmunofluorescencia no está asociada al cuadro clínico ni al pronóstico. La IgA puede ser la única inmunoglobulina detectada, o bien estar acompañada de otras inmunoglobulinas y/o complemento. De todos modos, la IgA debe ser dominante o codominante, y la intensidad debe ser mayor que trazos. La distribución de la IgA debe incluir su presencia en el mesangio, con o sin depósitos en capilares, excluyendo un patrón difuso granular o linear en la membrana basal glomerular. IgG e IgM pueden estar presentes, pero en menor intensidad. La fracción del complemento C3 está usualmente presente. En el caso positividad para otras inmunoglobulinas y fracciones de complemento, la nefropatía lúpica debe ser descartada, en especial ante la presencia de C1q.

Recidiva tras el trasplante renal La recurrencia de la NIgA en el trasplante fue descrita por el mismo Jean Berger en el año 1975. La frecuencia de la recurrencia reportada es muy variable, entre 12 y 53%. La disparidad de los resultados radica en diferentes criterios para la obtención de una biopsia del riñón trasplantado, el tiempo transcurrido desde el trasplante y probablemente diferencias étnicas y proporción de trasplantes con donante vivo relacionado.

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La aparición de microhematuria y proteinuria en el trasplantado renal durante el seguimiento a largo plazo puede obedecer a la recurrencia de la nefropatía de base, a una glomerulopatía de-novo, o bien a un rechazo crónico del injerto. La práctica de una biopsia renal es imprescindible para el diagnóstico. El estudio con seguimiento más largo realizado en pacientes con NIgA ha reportado una recurrencia de 18.7% a los 10 años. En este caso el diagnóstico fue confirmado histológicamente con biopsias realizadas por indicación clínica. Este tipo de seguimiento permite tan sólo el reconocimiento de formas sintomáticas y asintomáticas, pero no permite el reconocimiento de las formas silentes. La única forma de reconocer esta última entidad es por medio de la práctica de biopsia por protocolo, también llamada biopsia de seguimiento. Con el transcurso de los años las formas asintomáticas y sintomáticas se vuelven más frecuentes, pero no suelen aparecer episodios de macrohematuria. En casos de NIgA con proliferación extracapilar, la probabilidad de recurrencia es mayor. No se puede afirmar que existan claras asociaciones genéticas o del tratamiento inmunosupresor con la probabilidad de recurrencia. Hay quienes han asociado el trasplante con donante vivo relacionado con una mayor probabilidad de recurrencia, específicamente si hay una completa compatibilidad de antígenos HLA. Existe también un trabajo que describe cómo la administración de terapia de inducción con timoglobulina podría tener un efecto protector. La recurrencia de la NIgA no tiene habitualmente impacto en la función renal, al menos durante los primeros 10 años post-trasplante. Existe un estudio que atribuye un 2.8% de perdida de injerto a los 10 años a causa de la recidiva de la NIgA. En muchas ocasiones las lesiones propias de la NIgA se superponen a daño renal de otra etiología como aloinmunidad, nefrotoxicidad o

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infecciones, hecho que dificulta enormemente el atribuir la pérdida de injerto a la propia recidiva. Sin embargo, en estudios basados en datos obtenidos de registros, la recurrencia de glomerulonefritis ocupa el tercer lugar dentro de las causas de pérdida de injerto renal. Los datos no son concluyentes, por lo que la NIgA no representa de ningún modo una contraindicación para trasplante renal, tanto de donante vivo como cadáver.

Recientemente ha sido publicado un estudio conjunto de nuestro grupo en colaboración con investigadores de la Universidad de Helsinki, dónde estudiamos la recidiva de la NIgA en biopsias de protocolo obtenidas antes del segundo año post-trasplante. En este estudio analizamos la evolución de 65 pacientes con NIgA a los que se les había practicado un trasplante renal y de los que disponíamos de una biopsia renal de protocolo practicada en los primeros dos años post trasplante. En este caso la recurrencia fue detectada en el 32% de los casos, siendo la mitad de los casos formas silentes. Es decir, la recurrencia de la NIgA en el trasplante es frecuente y precoz. En nuestro estudio no se puede descartar completamente que los depósitos de IgA estuvieran ya presentes en el donante. En estudios de autopsias de pacientes sin enfermedad renal conocida la prevalencia de IgAN es 4-8%. En un estudio japonés con biopsias renales pre-implantación y principalmente en trasplante de vivo la prevalencia de IgA mesangial es 16%. Sin embargo, en estos casos los depósitos suelen desaparecer en 45 días tras el trasplante. En nuestro estudio el depósito de IgA se asociaba a depósito de C3 lo que sugiere activación del complemento y respuesta inflamatoria. Además las biopsias se realizaron a partir de los 6 meses post trasplante. Todo ello

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hace improbable que los depósitos mesangiales de IgA en estos pacientes provengan del donante y que el depósito de IgA sea pasivo. Al contrario, nuestros datos sugieren recidiva de NIgA. Otro dato interesante del estudio es el efecto protector sobre la recurrencia de la NIgA del uso de ciclosporina sobre otros inmunosupresores como tacrolimus y micofenolato mofetil. De hecho en la enfermedad primaria, más allá de los esteroides, no existe consenso acerca del uso de tratamiento inmunosupresor. Otros de los factores que se asociaban a una menor recurrencia fue la ausencia de incompatibilidad HLA DR.

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