HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION

Lebertransplantation: Indikation und Nachsorge Die Lebertransplantation ist für ein weites Spektrum von Lebererkrankungen die einzige kurative Behandlungsoption. Allein in Europa wurden bereits mehr als 70.000 Lebertransplantationen durchgeführt. Die mittlerweile große Erfahrung belegen 5Jahres-Überlebensraten von durchschnittlich 80%.

1. Indikationen Die Indikation zur Lebertransplantation ist generell im Endstadium einer Leberzirrhose gegeben (Tabelle1). An erster Stelle stehen Zirrhosen viraler (Hepatitis B und C) und aethyltoxischer Genese, gefolgt von cholestatischen (PBC, PSC), autoimmunen und Stoffwechselkrankheiten der Leber. Eine ebenfalls häufige und besonders streng zu stellende Indikation ist das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Hier darf der Tumor eine bestimmte Größe nicht überschreiten (Tabelle 1), ferner muss eine Gefäßinvasion und Fernmetastasierung ausgeschlossen sein. Ein weitaus geringerer Anteil der Patienten wird dagegen wegen eines akuten Leberversagens transplantiert. Die 5-Jahresüberlebensraten nach Transplantation sind bei cholestatischen Lebererkrankungen besonders günstig (90%). Ungünstigere Überlebensraten werden derzeit noch bei hepatozellulären Karzinomen (40%) und akutem Leberversagen (50%) erzielt. Hierfür sind Tumorrezidive und der besonders kritische Zustand der Patienten im akuten Leberversagen verantwortlich.

2. Indikationszeitpunkt Leberzirrhose Zur Abschätzung der Transplantationsnotwendigkeit hat sich bei Leberzirrhosen die Klassifikation nach Child-Pugh bewährt (Tabelle 2). Bei einer Leberzirrhose im Stadium Child A beträgt das 1-Jahresüberleben nahezu 100%. Die Prognose dieser Patienten ist also gut und eine Lebertransplantation noch nicht notwendig (Ausnahme: inoperables HCC bei Child A-Zirrhose). Im Stadium Child B beträgt das 1Jahresüberleben dagegen nur noch 80% und entspricht damit dem durchschnittlichen 5-Jahresüberleben nach Lebertransplantation. Im Stadium Child B ist deshalb eine Transplantation zu empfehlen. Im Stadium Child C mit einem 1-Jahresüberleben von nur 50% ist eine Transplantation dagegen dringend notwendig. Als Prognosemodell zur Einschätzung der Schwere der Lebererkrankung und Überlebenswahrscheinlichkeit wird in neuerer Zeit der MELD-Score (Model for EndStage Liver Disease) verwendet. Der, auf objektiv messbaren Parametern basierende, Score wird nach folgender Formel berechnet: MELD = 3.8 x loge(Bilirubin mg/dl) + 11.2 x loge(INR) + 9.6 x loge(Serumkreatinin mg/dl) + 6.4 (htpp.//www.unos.org/resources/MeldPeldCalculator.asp?index=98). Bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen sind steigende MELD-Scores mit zunehmender hepatischer Dysfunktion und Mortalität assoziiert. Bei den cholestatischen Lebererkrankungen PBC und PSC kann der Transplantationszeitpunkt besser durch den im Internet unter http://www.mayo.edu/intmed/gi/model/mayomodl.htm abrufbaren Mayo-Clinic-Score ermittelt werden, bei M. Wilson durch den sogenannten Wilson-Prognose-Index (Tabelle 3).

141

HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION

Akutes Leberversagen Bei akutem Leberversagen sollte jede Chance zu einer Erholung der Leberfunktion genutzt werden. Ist die Prognose jedoch infaust, muss schnellstmöglich eine Transplantation vor dem Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen wie Hirnödem, Blutungen oder Multiorganversagen angestrebt werden. Für diese Patienten wird von Eurotransplant in aller Regel innerhalb von 24 Stunden ein geeignetes Spenderorgan angeboten. Die Abschätzung der Transplantationsnotwendigkeit erfolgt mittels der in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Prognosekriterien (Clichy-Kriterien, Kings-CollegeKriterien).

Tabelle 1:

Indikationen zur Lebertransplantation ♦ Transthyretin-Amyloidose ♦ Familiäre Hypercholesterinämie

Cholestatische Lebererkrankungen ♦ Primär biliäre Zirrhose ♦ Primär sklerosierende Cholangitis ♦ Sekundär biliäre Zirrhose ♦ Familiäre Cholestasesyndrome

Vaskuläre Lebererkrankungen ♦ Chronisches Budd-Chiari-Syndrom ♦ Venoocclusive disease

Parenchymatöse Lebererkrankungen ♦ Chronische Hepatitis B, D und C ♦ Alkoholzirrhose ♦ Autoimmunhepatitis ♦ Kryptogene Zirrhose

Akutes Leberversagen ♦ Virushepatitis ♦ Medikamente, Toxine ♦ Morbus Wilson ♦ Akutes Budd-Chiari-Syndrom

Neoplastische Erkrankungen ♦ Unifokales HCC < 5cm ♦ Multifokales HCC maximal 3 Herde < 3 cm ♦ Fibrolamelläres Karzinom ♦ Adenomatose der Leber ♦ Hämangioendotheliom ♦ Carcinoid-Metastase Anlagestörungen ♦ Polyzystische Lebererkrankung ♦ Caroli-Syndrom Parasitäre Ursachen ♦ Echinokokkose Stoffwechselerkrankungen Hepatische Beteiligung ♦ ♦ ♦ ♦ ♦

Hämochromatose Morbus Wilson Alpha-1-Antitrypsinmangel M. Gaucher Glykogenose Typ 1 Hepatischer Gendefekt

♦ Primäre Oxalurie 142

HEPATOLOGIE

Tabelle 2:

LEBERTRANSPLANTATION

Child-Pugh-Score

Albumin (g/dL)

Aszites Bilirubin (mg/dL)

Enzephalopathie Quick (%)

1 Punkt

2 Punkte

3 Punkte

3.5 kein Aszites 70 %

2.8 - 3.5 leichter Aszites 2-3 Grad I und II 40 - 70

< 2.8 starker Aszites >3 Grad III und IV < 40

5-6 Punkte: Child A

Tabelle 3: Score 0 1 2 3 4

7-9 Punkte: Child B

10-15 Punkte: Child C

Wilson Prognose-Index Bilirubin (µmol/L) AST (IU/L) < 100 101 - 150 151 - 200 201 - 300 > 300

< 100 101 - 150 151 - 200 201 - 300 > 300

INR

PT (sec)

< 1,3 1, 3- 6,5)

oder

oder

alle folgenden Kriterien:

3 der 5 folgenden Kriterien:

♦ Prothrombinzeit >100s (INR>6.5) ♦ Kreatinin > 3.4 mg/dL ♦ HE Grad III oder IV

♦ Alter < 10 oder > 40 Jahre ♦ NANB Hepatitis oder durch Medikamente induziert ♦ Auftreten von Ikterus > 7 Tage vor HE ♦ Bilirubin > 17.4 mg/dl ♦ Prothrombinzeit > 50s

143

HEPATOLOGIE

Tabelle 5:

LEBERTRANSPLANTATION

Clichy – Kriterien bei akutem Leberversagen viraler Genese Indikation zur Transplantation gegeben, wenn • •

Faktor V < 20% (Alter < 30 Jahre) bzw. Faktor V < 30% (Alter > 30 Jahre) und

•

hepatische Enzephalopathie (Verwirrtheit, Koma)

Andere Lebererkrankungen Eine Subgruppe stellen Lebererkrankungen mit Transplantationsindikation trotz meist normaler Leberfunktion dar. Hierzu zählen neoplastische Erkrankungen, Anlagestörungen, parasitäre Erkrankungen und hepatische Gendefekte ohne Erkrankung der Leber (z.B. primäre Oxalose). Bei letzteren wird die Lebertransplantation zur Korrektur des Gendefektes und Prävention extrahepatischer Organmanifestationen der Stoffwechselerkrankung durchgeführt. Bei diesen Erkrankungen erfolgt die Indikationsstellung zur Transplantation unabhängig von der Leberfunktion. Entscheidend für die Indikationsstellung sind vielmehr die Beschwerden der Patienten (Verdrängungsbeschwerden bei polyzystischen Lebererkrankungen), das Vorliegen eines nicht mehr resektablen Tumors oder die Notwendigkeit, das rasche Fortschreiten einer Stoffwechselkrankheit zu verhindern.

3.

Kontraindikationen

Die in Tabelle 6 aufgeführten präoperativen Untersuchungen dienen sowohl der Überprüfung der Transplantationsindikation als auch dem Ausschluß möglicher Kontraindikationen (Tabelle 7). Diese können durch die Lebererkrankung selbst oder durch schwere Erkrankungen anderer Organe bedingt sein. Letztere können das Operationsrisiko dramatisch erhöhen. Hierzu zählen vor allem schwere kardiale oder pulmonale Funktionseinschränkungen. Neben organisch bedingten Kontraindikationen sind auch Einwände von psychiatrischer Seite zu berücksichtigen. Bei Patienten mit alkoholtoxischer Leberzirrhose muss eine absolute Alkoholabstinenz seit mindestens 6 Monaten bestehen. Begründete Zweifel hinsichtlich einer unbedingt erforderlichen Langzeitabstinenz sind als schwerwiegende Argumente gegen eine Transplantation anzusehen.

144

HEPATOLOGIE

4.

LEBERTRANSPLANTATION

Patientenevaluation: Praktisches Vorgehen

•

Indikationen: Die Evaluation zur Lebertransplantation beginnt mit der Bestimmung des Child-Stadiums bzw. anderer Prognosekriterien (Tabellen 2-5) sowie Tumorgröße/Anzahl beim nicht-resektablen HCC.

•

Kontraindikationen: Ausschluß absoluter und relativer Kontraindikationen (Tabelle 7) durch Untersuchungen der Tabelle 6. Auf Grund der enormen Anzahl von Untersuchungen mit hohen Kosten ist ein zielgerichtetes Vorgehen dringend zu empfehlen. Nicht selten drängen sich durch die Anamnese bereits absolute Kontraindikationen auf (z.B. fragliche Compliance oder schwere kardiovaskuläre Erkrankungen), die dann an erster Stelle abgeklärt werden sollten. Die präoperative Diagnostik wird durch eine anästhesiologische und chirurgische Konsiliaruntersuchung abgeschlossen. Beim akuten Leberversagen beschränken sich die Untersuchungen auf den Ausschluss absoluter Kontraindikationen (Tab.5) sowie einer Leberzirrhose durch Bildgebung und/oder transjugulärer Leberbiopsie (Abb.1).

•

Konsensusentscheidung: Evaluierte Patienten werden in der TransplantationsKonferenz vorgestellt (jeden Donnerstag um 1615 Uhr im Konferenzraum der Chirurgischen Klinik) und eingehend besprochen. Dies gilt auch für Patienten mit Kontraindikationen. Durch eine interdisziplinäre Konsensusentscheidung wird das weitere Vorgehen (Ablehnung, Listung, Verlaufsbeobachtung oder zusätzliche Untersuchungen) mit den zuständigen Stationsärzten festgelegt.

Tabelle 6:

Untersuchungen vor Lebertransplantation

Laboruntersuchungen (obligat) ♦ Allgemeine Laborwerte: Ammoniak, Fibrinogen, AT III, Faktor V, TSH, T3, T4, α1-Antitrypsin, Coeruloplasmin, Ferritin, Transferrin - Sättigung, IgG, IgA, IgM, AFP, HbA1C, Krea Clearance, Na+/K+ im 24h Urin, Urinstatus ♦ Virusserologien: Hepatitis (A,B,C,E), Syphilis, Toxoplasma, Herpes, HHV-6, CMV, EBV, VZV und HIV; Auto-AK: ANA, AMA, Anti-M2, LKM, SLA, SMA, p-ANCA ♦ Blutgruppe

♦ Panorama-Zahnaufnahme, Röntgen der Nasennebenhöhlen (Fokusausschluss)

Technische Untersuchungen (obligat) ♦ Röntgenthorax, Ruhe- u. Belastungs-EKG, Echokardiographie, Lungenfunktionsprüfung, ♦ Oberbauchsonographie mit Gefäßdoppler, MRT-Leber ♦ Gastroskopie

Konsilaruntersuchungen (obligat) ♦ Psychiatrie ♦ Zahnärztliche und HNO-ärztliche Untersuchung ♦ Gynäkologie (> 40 J.) ♦ Chirurgie und Anästhesie

Technische Untersuchungen (fakultativ) ♦ Leberbiopsie ♦ Angiographie der Leber ♦ MRCP, ERCP (bei PSC) ♦ Herzkatheter, Myokardszintigraphie ♦ Coloskopie (> 55 Jahre, PSC) ♦ CT-Thorax, Schädel-CT, Skelettszintigraphie (obligat bei HCC) ♦ Knochendichte

145

HEPATOLOGIE

Tabelle 7:

LEBERTRANSPLANTATION

Absolute und relative LTX- Kontraindikationen ♦ Fehlende Compliance Relativ

Absolut ♦ Alter >65 Jahre ♦ Cholangiozelluläres Karzinom ♦ HCC mit Gefäßinvasion/ Fernmetastasen ♦ Extrahepatische Malignome ♦ Langstreckige Pfortaderthrombose (incl. Confluens) oder Mesenterialvenenthrombose ♦ Sepsis ♦ AIDS ♦ Schwere kardiale oder pulmonale Funktionseinschränkung ♦ Pulmonale Hypertonie (PAsys > 60 mm Hg) ♦ Aktiver Alkohol- oder Drogenkonsum ♦ Schwere psychische Erkrankungen

♦ Hepatitis B mit hoher Viruslast (Vorbehandlung notwendig) ♦ Pfortaderthrombose ♦ Echinococcus alveolaris ♦ Ausgedehnte frühere Operationen ♦ Fortgeschrittene Mangelernährung ♦ Pulmonale Hypertonie (PAsys 45-60 mm Hg) ♦ Schwere Dysplasien im Colon (z.B. bei PSC) ♦ Nikotinabusus ♦ Psychosoziale Probleme ♦ Eingeschränkte Compliance ♦ Alter > 60

_____________________________________________________________________ •

Listung: Die Meldung der Patienten bei Eurotransplant wird durch die Transplantationschirurgen vorgenommen. Die Dringlichkeit der Listung wird nach den Kriterien der Tabelle 8 festgelegt. Änderungen der Dringlichkeit bzw. Kontraindikationen sind den Transplantationschirurgen umgehend mitzuteilen. Im Falle einer Verschlechterung mit Erreichen der Stufe 2 ist zusätzlich eine schriftliche Begründung (Vordrucke auf den Stationen vorhanden) von den Stationsärzten an Eurotransplant zu faxen. Die Status-2-Meldung muss spätestens nach 30 Tagen erneuert werden.

Tabelle 8:

Eurotransplant- Kriterien für LTX- Dringlichkeit

Status 1

Fulminantes Leberversagen Viral, medikamentös - toxisch, fulminanter M. Wilson, akutes BuddChiari-Syndrom, Lebertrauma Primäre Nichtfunktion oder Leberarterienthrombose einer transplantierten Leber binnen 14 Tage nach Transplantation

Status 2

Chronische Lebererkrankung mit akuter Dekompensation Child-Score > 10 sowie mindestens eine der folgenden Bedingungen: a) nicht therapierbare oder rezidivierende Varizenblutung, b) HRS (auch Typ 2), c) hepatisch bedingter Hydrothorax, d) HE Grad III oder IV

Status 3

Chronische Lebererkrankung mit Komplikationen HCC mit oder ohne Leberzirrhose Child-Score > 10 oder Child-Score > 7 mit mindestens einer der folgenden Bedingungen: 146

HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION

a) nicht therapierbare relevante Varizenblutung (Transfusion von 2 Erythrozytenkonserven täglich), b) HRS (auch Typ 2), c) spontane bakterielle Peritonitis, d) refraktärer Aszites bzw. hepatischer Hydrothorax, e) notwendige Re-LTX jenseits des 14Tage Limit, f) HCC Status 4

Chronische Lebererkrankung ohne Komplikationen Child-Score > 7, Patient ist daheim, benötigt aber dauernd medizinische Versorgung

Status 5

Patient ist temporär nicht transplantabel Allgemeinzustand für eine LTX zu gut bzw. Komplikationen, die eine Transplantation verbieten (z.B. Infektionen, kardiovaskuläre Ereignisse)

•

5.

Präoperatives Management: ¾ Erreichbarkeit: Patienten auf der Warteliste müssen jederzeit via Handy erreichbar sein. ¾ Wöchtliche Meldung: Gelistete Patienten teilen der betreuenden Station wöchentlich den aktuellen Gesundheitszustand mit. ¾ Reevaluation: alle 3 Monate stationär. ¾ Impfungen: Hepatitis A und B, Pneumokokken, Influenza, Hämophilus (bei Kindern), Varizella-Zoster. Diphterie, Tetanus und Pertussis sollte rechtzeitig bei fehlender/ ungenügender Immunität vor LTX erfolgen. ¾ Hepatitis B: Bei hoher Virusreplikation (≥105 Genomequivalente/mL) Einleitung einer antiviralen Therapie mit Lamivudin 100 mg p.o. / Tag (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz). Bei Resistenzentwicklung ist eine Umstellung auf Adefovir notwendig. ¾ HCC: Bis zur Transplantation Versuch der HCC-Kontrolle mittels Chemoembolisation oder Thermoablation.

Leberlebendspende

Transplantationskandidaten sollten frühzeitig auf den Organmangel und die Möglichkeit der Leberlebendspende hingewiesen werden. Bei diesem Verfahren wird bei Erwachsenen der rechte Leberlappen eines gesunden Spenders mit geeigneter Blutgruppe reseziert und anschließend transplantiert. Auf Grund der regeneratorischen Kapazität der Leber kommt es sowohl beim Spender als auch beim Empfänger zu einer Verdopplung des Lebervolumens binnen einer Woche. Dieser Eingriff ist für den Spender mit einer relevanten Mortalität (0,1-0,5%) und Morbidität (14-28%) verbunden. Die Abklärung geeigneter Spender ist kosten- und zeitintensiv. Ein stufenweises Vorgehen ist deshalb dringend zu empfehlen. Die entstehenden Kosten werden von der Versicherung des Empfängers übernommen. Der potentielle Spender muss sich deshalb mit der Versicherungskarte des Empfängers in der Patientenaufnahme anmelden. Das in Abbildung 1 dargestellte Stufenschema der Spenderabklärung hat folgende Ziele:

147

HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION

1. Bestimmung des Spender OP-Risikos (Stufe 2 und 3). 2. Evaluation der Eignung der Leber für eine Lebendspende (Stufe 4,5). Hier erfolgt die Bestimmung des Lebervolumens, der Ausschluss anatomischer Gefäß- und Gallengangsvarianten, sowie der Ausschluss einer Leberverfettung (Regeneration im Falle einer Verfettung massiv gestört!). 3. Psychologische Evaluation von Spender und Empfänger durch die Kommission Lebendspende (Stufe 6) zur Prüfung der Freiwilligkeit und Ausschluss Organhandel! Diese Kommission wird von der Bayerischen Landesärztekammer zusammengestellt und besteht in aller Regel aus nicht-behandelnden Ärzten, Psychologen und Juristen. 4. OP-Planung und Vorbereitung des Spenders durch Eigenblutspende (Stufe 6) zur Gewinnung von Erythrozytenkonzentraten und FFPs.

148

HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION

Abbildung 1: Stufe 1

Spenderabklärung bei Leberlebendspende

• • • • •

Stufe 2

Stufe 3

• • • •

•

Alter > 18 < 60 Jahre Größe des Spenders Keine oder geringe Adipositas (BMI < 30) ABO-Kompatibilität Keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen

Einbestellung des Spenders Anamnese Körperliche Untersuchung Labor (s. Kapitel 19, Tab.4) Zusätzlich: Protein C, Protein S, AT III, Faktor V Leiden-Mutation, Prothrombin-Mutation, Faktor VIII, Cardiolipin und Anti-Phospholipid-Antikörper (Ausschluss Thromboseneigung!)

•

Ruhe-EKG, Belastungs-EKG, Rö-Thorax, Lungenfunktion, Herzecho O-Sono

Stufe 4

• • • • •

Abdomen-CT mit Leber-Volumetrie MRT-Leber mit MRT-Angio und MRCP Doppler-Sono der Lebergefäße Angiographie Leberbiopsie

Stufe 5

• •

Chirurgisches Konsil Anästhesiologisches Konsil

Stufe 6

•

Vorstellung von Spender und Empfänger bei der Kommission Lebendspende Planung des OP-Termins Beginn der Eigenblutspende (4 EK´s, 4 FFP´s)

• •

149

HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION

6. Postoperative Betreuung und Probleme nach LTX 6.1. Betreuung nach Rückübernahme von Intensivstation Allgemein: Einzelzimmer wünschenswert aber nicht zwingend; potentiell infektiöse Kontakte v.a. beim Besuch vermeiden; Patient soll beim Verlassen des Zimmers Mundschutz tragen. Pflegeverordnungen: 3x tgl. RR, Puls, Temp., Mobilisation besprechen. Einmal Sammelurin auf Na, K, Kreatinin-Clearance. Bilanz Einfuhr- / Ausfuhr je nach Nierenfunktion oder Ödemen. Bilanzierung der Drainagen. ZVK nur bei strenger Indikation, sonst frühzeitig entfernen. Täglich Verbandwechsel. Ernährung Lebertransplantationskost (Details siehe Intranet – Pflege) Laboruntersuchungen initial: Na, K, Kreatinin, Harnstoff, AST, ALT, aP, γGT, Kalzium, Phosphat, Lipase, CRP, BB, Diff.-BB, Thrombozyten, Quick, PTT, Tacrolimus-Spiegel (bzw. Ciclosporin, etc.). Blutentnahmen in der Regel täglich in den ersten beiden Wochen nach Transplantation, dann je nach klinischem Verlauf. Mikrobiologische Diagnostik: Einmal pro Woche CMV-PCR, Aspergillen- und Candida-Serologie. Bakteriologische/ mykologische Abstriche Mundhöhle, Leiste. Urin-Stix/Sediment/Kultur. Bildgebung: Bei Aufnahme Sonographie mit Duplex zur Statuserhebung anmelden, insbesondere auch wegen der Perfusion. Danach keine Routinekontrollen, sondern abhängig von jeweiligen Befunden bzw. vom klinischen Verlauf. Nochmaliger Status vor Verlegung oder Entlassung. Chirurgisches Konsil: Bis Drainagen gezogen sind mindestens jeden 2. Tag, sonst nur bei Problemen (siehe Komplikationen). Klammerentfernung meist nach 14 Tagen.

6.2. Immunsuppression Initialtherapie Intraoperativ 1 g Prednison i.v. (bei Blutverlust >4l zusätzlich 0.5 g) Beginn der i.v. Dauerinfusion mit Tacrolimus (0,02-0,04 mg/h) Cortisonreduktionsschema Tag 1 (post-OP) Tag 2 Tag 3

2 x 250 mg i.v. 2 x 125 mg i.v. 2 x 100 mg i.v.

Tag 4 Tag 5 Tag 6 150

2 x 75 mg i.v. 2 x 50 mg i.v. 2 x 25 mg i.v.

HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION

Ab Tag 7 0,3 mg/kg Körpergewicht. Falls kein Anhalt für Abstoßung weitere Reduktion um 5 mg/Woche bis 10 mg Tagesdosis, dann in 2,5 mg Schritten bis zur Erhaltungsdosis von 5 mg/Tag. Raschere Reduktion bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und C oder massiver Osteoporose. Intravenöse Tacrolimus Dauerinfusion Zielspiegel 12-15 ng/ml; Problem: „Dauertalspiegel“, deshalb sobald wie möglich Umstellung auf orales Tacrolimus Abends Infusionsrate halbieren (falls Spiegel >10 ng/ml, sonst nur 25% reduzieren) und 2 mg Tacrolimus p.o. am Abend und am nächsten Morgen. Spiegelbestimmung vor der Morgendosis und entsprechende Dosisanpassung der nächsten Abend- und Morgendosis. Tacrolimus-Spiegelmessungen Viele Patienten benötigen während der ersten Monate 6-12 mg/Tag (angestrebter therapeutischer Spiegel 8-12 ng/mL), der Bedarf sinkt dann (bei gleichbleibenden Serumspiegeln!) langsam ab und liegt dann häufig bei 2-4 mg/Tag. Regelmäßige Kontrollen daher unerlässlich, anfangs täglich, dann 2-3x/Woche, auch nach Verlegung im ersten ½ Jahr wöchentlich. Bei Änderung der Begleitmedikation, insbes. Antibiotika, Antimykotika ggf. häufiger (siehe Medikamenteninteraktionen). Die Alternative zu Tacrolimus (bei NW) ist Cyclosporin (Sandimmun optoral): Therapeutischer Spiegel bis Monat 6: 150-250 ng/mL (SYVA), danach 80-120 ng/mL. Bei Niereninsuffizienz frühzeitige Umstellung der Immunsuppression auf 3er-Schema: Steroide, MMF (2x1g), low-dose Tacrolimus (Spiegel 3-5 ng/ml). Behandlung von Abstossungsreaktionen Prednison Stoßtherapie 500 mg iv./die für 3 Tage. Bei hochgradiger Abstossung (siehe Banff-Klassifikation im Anhang) und langsamen Transaminasenabfall auch 5 Tage. Gleichzeitig Tacrolimusdosis erhöhen (Spiegel von 12-14 ng/ml anstreben!). Bei Steroidresistenz ggf. OKT3 5mg/ Tag iv. für 7 Tage. Cave: Massive Nebenwirkungen: Fieber, Schüttelfrost, Brustschmerzen, Diarrhoe, Tachycardie, Hypertonus. Bei CMV positivem Spender oder Empfänger prophylaktische Therapie mit Ganciclovir wegen des extrem hohen Risikos der CMV-Reaktivierung (nahe 100%)! Andere Immunsuppressiva Sirolimus und Antikörper gegen Interleukin-2 Rezeptor werden Lebertransplantation derzeit nur im Rahmen von Studien evaluiert.

bei

der

6.3. Komplikationen 6.3.1. Transplantatkomplikationen Transplantatkomplikationen fallen durch eine Transplantatdysfunktion mit Anstieg der Leberenzyme, Abnahme der Gallebildung und Abfall hepatischer Syntheseparameter (z.B. Faktor V) auf. Die Abklärung der Transplantatdysfunktion (Tabelle 9) erfolgt nach dem Algorithmus der Abbildung 2. 151

HEPATOLOGIE

Tabelle 9:

LEBERTRANSPLANTATION

Differentialdiagnose der Transplantatdysfunktion

Tag 1 – 5 postoperativ • A. hepatica Thrombose oder „Kinking“, V. portae Thrombose • Primäres Transplantatversagen (Konservierungsschaden) • Hyperakute Abstoßung Tag 5 – 30 postoperativ • Akute Abstoßung • Galleleck • Transplantatdysfunktionen durch Konservierungsschaden Nach Tag 30 postoperativ • Akute Abstoßung • Chronische Abstoßung • Gallengangsstrikturen • Wiederauftreten der Grunderkrankung (Virushepatitis B, B/D, C; Autoimmune Lebererkrankung; PBC, PSC) • Hepatitis durch CMV-, EBV-, HSV-, Adenoviren ______________________________________________________________

Abbildung 2:

Abklärung der Transplantatdysfunktion

Transplantatdysfunktion

Doppler/Sonographie

Gallenwege/ Gefäße unauffällig

V.a. Gallenwegskomplikationen

V.a. Gefäßkomplikationen

ERC, PTC MRCP

Angiographie

LBP

Ischämie/ Reperfusionsschaden

Abstoßung

CMV, EBV, HCV, HBV-PCR, auch im Serum

152

HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION

Primäres Transplantatversagen Unmittelbar nach Transplantation auftretende Komplikation, verursacht durch Ischämie-Reperfusionsschäden (Konservierungsschäden) der Leber. Klinik wie bei akutem Leberversagen mit rasch eintretendem Multiorganversagen und hohen Transaminasen > 1500 IU/L. Risikofaktoren sind verlängerte Kalt- oder Warmischämie, Steatose des Transplantates, Alter des Spenders > 50 Jahre. Diagnose durch Labor, Klinik und Histologie sowie Ausschluss einer Thrombose der A. hepatica. Retransplantation mit höchster Dringlichkeit immer notwendig! Ein marginal funktionierendes Transplantat (sog. primäre Transplantatdysfunktion mit milderer Klinik) kann sich unter Umständen erholen.

Vaskuläre Komplikationen A. hepatica Thrombose Bei früher, akuter Thrombose Klinik und Laborbefunde (hohe Transaminasen) wie bei primärem Transplantatversagen. Risikofaktoren: technische Probleme bei Anastomosierung, lange Kaltischämiezeit, Hyperkoagulabilität, CMV-Infektion. Diagnose durch Angiographie und Doppler-Sonographie. Therapie durch Revaskularisation (Thrombektomie). Falls Revaskularisation nicht mehr möglich oder sinnvoll, umgehende Retransplantation. Spät auftretende Stenosen/ Thrombosen der A. hepatica führen zu multiplen ischämischen Gallengangstrikturen (ischemic type biliary lesion, ITBL). Früherkennung einer Stenose/Thrombose deshalb wichtig! Pfortaderthrombose Frühe Pfortaderthrombose führt zum Leberversagen. Therapie: Revaskularisation oder Retransplantation. Späte Thrombose oft asymptomatisch oder Komplikationen der portalen Hypertension; Diagnose durch Doppler- Sonographie. Lebervenen- oder V. cava inferior Thrombose Meist bedingt durch Hyperkoagulabilität, insbesondere nach Transplantation von Patienten mit Budd-Chiari Syndrom; Klinik je nach Lokalisation, Ödeme der unteren Extremitäten, Budd-Chiari Syndrom. Diagnosestellung durch Doppler-Sonographie oder Venographie. Therapie: Ballondilatation, Stentimplantation oder Retransplantation.

Abstoßungsreaktionen Hyperakute Abstoßung Seltenes Ereignis, bedingt durch präformierte Antikörper bei ABO-Inkompatibilität. Retransplantation meist notwendig. Akute Abstoßung Inzidenz 30 – 50 %, Anstieg der Leberenzyme, oft Fieber. Diagnose durch Histologie, Graduierung nach Banff-Kriterien (Tabelle 10). Therapie: Erhöhung der CalcineurinInhibitor- (CNI) Spiegel, Steroidstoßtherapie (500-1000 mg Prednisolon iv/Tag) für 3 5 Tage. Akute Abstoßung jenseits von 3 Wochen selten, dann bedingt durch inadäquate 153

HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION

Tabelle 10: Banff classification system BANFF DIAGNOSTIC CATEGORIES Acute Cellular Rejection Indeterminate:

Portal inflammatory that fails to meet the criteria for the diagnosis of acute rejection.

Mild(Grade I):

Rejection infiltrate in a minority of the triads that is mild, and confined to the portal spaces.

Moderate(Grade II): Rejection infiltrate, expanding most or all of the triads. Severe(Grade III):

As for moderate, with periportal spillover and/or moderate to severe perivenular inflammation

BANFF REJECTION ACTIVITY INDEX Portal Inflammation Mostly lymphocytic inflammation involving, but not noticeably expanding, a minority of the triads. Expansion of most or all of the triads, by a mixed infiltrate containing numerous lymphocytes with occasional blasts, neutrophils and eosinophils. None of the above Venous Endothelial Inflammation 1

Subendothelial lymphocytic infiltration involving some, but not a majority of the portal and/or hepatic venules

2

Subendothelial infiltration involving most or all of the portal and/or hepatic venules

3

As above for 2, with moderate or severe perivenular inflammation that extends into the perivenular parenchyma and is associated with perivenular hepatocyte necrosis

0

None of the above

Bile Duct Inflammatory Damage 1

Minority of the ducts are cuffed and infiltrated by inflammatory cells and show only mild reactive changes such as increased nuclear: cytoplasmic ratio of the epithelial cells

2

Most or all of the ducts infiltrated by inflammatory cells. More than an occasional duct shows degenerative changes such as nuclear pleomorphism, disoredered polarity and cytoplasmis vacuolization of the epithelium

3

As above for 2, with most of all of the ducts showing degenerative changes or focal luminal disruption

0

None of the above

154

HEPATOLOGIE

Immunsuppression (Noncompliance, Medikamenten-Interaktion).

LEBERTRANSPLANTATION

reduzierte

CNI-Absorption

bei

Diarrhöen,

Chronische Abstoßung Selten vor Monat 3, meist nach Monat 6; oft schleichender Beginn, ansteigende Cholestaseparameter (DD: Gallenwegstrikturen +/- Cholangitis, Rekurrenz von PBC/PSC). Diagnose durch Histologie mit Verlust der kleinen Gallengänge und obliterativer Angiopathie. Ursache unklar, möglicher Zusammenhang mit CMVInfektion. Therapie: Intensivierung oder Umstellung der Immunsuppression. Bei Progredienz Retransplantation.

Biliäre Komplikationen Inzidenz von Gallenwegskomplikationen 10–20%, meist innerhalb von 3 – 6 Monaten postoperativ, aber auch später möglich. Früh: Galleleck durch Anastomoseninsuffizienz. Spät: Strikturbildung. Ursachen sind vor allem technische Probleme bei der Anastomosierung, Konservierungsschäden und arterielle Perfusionsstörungen (IBDL). Galleleck Klinische Symptome sind meist Schmerzen im rechten Oberbauch, Fieber, Leukozytose, galliges Drainagensekret. Diagnose durch ERC oder PTC. Behandlung durch Gallengangstent oder Revisionoperation. Gallengangstrikturen Klinische Symptome sind Ikterus, Cholangitis eventuell auch asymptomatische Cholestase. Ischämische Strikturen finden sich meist multipel intra- und extrahepatisch. Diagnose durch ERC oder PTC unter Antibiotikaschutz, Sonographie oft unzuverlässig. Behandlung durch endoskopische Dilatation und Stenting. Chirurgische Revision oder Retransplantation bei diffusen Strikturen. Cave: Bei biliären Komplikationen immer Ausschluss einer A. hepatica Stenose/ Thrombose!

Erkrankungsrezidive Rezidive eines hepatozellulären Karzinoms sind auf Grund ihrer meist infausten Prognose besonders gefürchtet. Rezidive der Grunderkrankung können ferner bei Patienten auftreten, die wegen einer alkoholtoxischen Leberzirrhose, PBC, PSC, oder autoimmunen Hepatitis transplantiert wurden. Von besonderer Bedeutung sind Reinfektionen mit dem Hepatitis B und C- Virus. Hepatitis B Präoperative Vorbehandlung der Patienten bei HBV-DNS Spiegel > 105 Geg/ mL mit Lamivudin (Zeffix) 100 mg/Tag oder Adefovir (Hepsera) 10mg/Tag. Die antivirale Therapie ist nach aktuellem Stand lebenslang fortzusetzen und beinhaltet das Risiko der Resistenz durch durch Selektion von Mutanten des HBV-Virus. Peri-/postoperativ ist die Behandlung mit Hepatitis B Immunglobulin (HBIG) notwendig. Die intravenöse HBIG-Behandlung wird lebenslang in 4-6 wöchigen Abständen wiederholt (Ziel: antiHBs-Titer>200 IU/mL). Postoperativ sollte frühzeitig eine Steroid-freie Immunsuppression angestrebt werden, da Steroide die HBV-Replikation stimulieren. 155

HEPATOLOGIE

LEBERTRANSPLANTATION Kommentar [L1]:

Hepatitis C Patienten mit HCV-assoziierter Leberzirrhose erleiden praktisch immer eine HCVInfektion des Transplantates. Nach 5 Jahren kommt es bei ca. 20% der Transplantierten wieder zur Ausbildung einer Leberzirrhose. Postoperativ sollte wie bei der Hepatitis B baldmöglichst eine Steroid-freie Immunsuppression erreicht werden. Ferner ist eine antivirale Therapie mit Interferon-α und Ribavirin (PegIntron 1,5 µg/ kg KG oder Pegasys 180 µg 1x pro Woche s.c. plus Ribavirin 800 – 1200 mg/ die oral) zu diskutieren. Dauer der Therapie 6 Monate (Genotyp 2/3) oder 12 Monate (Genotyp 1). Ansprechrate: 25–30% dauerhafte Viruselimination (insbesondere Genotyp 2/3). Idealer Zeitpunkt für den Beginn der antiviralen Therapie bisher nicht geklärt, wahrscheinlich so früh wie möglich, wenn histologisch eine Hepatitis gesichert und eine Abstoßung ausgeschlossen ist.

6.3.2. Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie Zahlreiche internistische Komplikationen nach Lebertransplantation sind auf die immunsuppressive Therapie mit Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin A, Tacrolimus) in Kombination mit Steroiden zurückzuführen (Tabellen 11 und 12). Regelmäßige Blutspiegelkontrollen, insbesondere der Calcineurin-Inhibitoren (CNI), sind deshalb unbedingt erforderlich. Ferner gilt es Medikamenteninteraktion zu beachten, durch die drastische Änderungen der CNI-Blutspiegel auftreten können (Tabelle 12). Auf Grund der beträchtlichen Nebenwirkungen konzentrieren sich aktuelle Studien auf die Entwicklung einer nebenwirkungsarmen Langzeitimmunsuppression. So scheint ein Ausschleichen der Steroidtherapie innerhalb des ersten Jahres nach Lebertransplantation bedenkenlos möglich. Cyclosporin-A oder TacrolimusMonotherapien ersetzen deshalb zunehmend die bislang favorisierte lebenslange Kombinationstherapie mit Steroiden. Weitere Fortschritte werden durch den Einsatz von Mycophenolatmofetil (MMF) und Sirolimus erwartet.

Tabelle 11: Hauptnebenwirkungen der Immunsuppressiva

Tacrolimus

Hypertonus, Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Hyperlipidämie, Diabetes

Cyclosporin

Hypertonus, Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Hyperlipidämie, Gingivahyperplasie

Corticoide

Hypertension, Flüssigkeitsretention, Diabetes, Osteoporose, aseptische Hüftkopfnekrose, Myopathie, peptische Ulcera,

Azathioprin

Knochenmarksuppression, Pankreatitis, Hepatotoxizität

Mycophenolat

Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Teratogenität 156

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Tabelle 12: Internistische Probleme nach Transplantation Niereninsuffizienz

•

Arterielle Hypertonie

• • • • •

Hyperlipidämie

•

Diät, Gewichtskontrollen, Corticosteroide absetzen Nutzen von Statinen bei LTX bisher nicht bewiesen

Diabetes mellitus

• • •

BZ- und HbA1c Kontrollen Immunsuppression anpassen, Corticosteroide absetzen, Gewichtskontrolle Medikamentöse Therapie falls nötig

Adipositas

•

Diätberatung, Corticosteroide absetzen

Osteoporose

• • •

Vitamin D 1000 IE + Calcium 1g Biphosphonate (z.B. Fosamax 70 1x pro Woche p.o.) Corticosteroide absetzen

Neurotoxizität

•

CNI-Spiegel so weit wie möglich vermindern

Reduktion der CNI; ggf. in subtherapeutische Bereiche unter Zusatz von MMF, evtl. Umstellung auf Sirolimus unter Studienbedingungen Genügend Flüssigkeitszufuhr Vermeidung anderer nephrotoxischer Medikamente RR-Kontrollen Behandlung (Calciumantagonisten, β-Blocker) Zusatzrisikofaktoren behandeln (Adipositas, Diabetes, HLP)

Tabelle 13: Medikamente, die mit CNI interferieren Spiegelerhöhung Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol) Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin) Glucocorticoide Calciumantagonisten (Diltiazem, Nicardepin, Verapamil) Andere (Danazol, Metoclopramid, Bromocriptin, Cisaprid, Allopurinol, Grapefruitsaft) Spiegelsenkung Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) Antibiotika (Rifampicin) Andere (Octreotid, Ticlopidin, Proteaseinhibitoren) Potenzierung der CNI- Nephrotoxizität Antibiotika (Gentamycin, Tobramycin, Vancomycin, Cotrimoxazol) Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Amphotericin B) Nichtsteroidale Antirheumatika 157

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6.3.2.1. Infektionen Abhängig vom Zeitpunkt nach Transplantation ist mit unterschiedlichen Infektionen zu rechnen (Tabelle 14). Änderungen sowohl der Infektinzidenz (initial ca. 60%) als auch des Erregerspektrums sind auf die kontinuierliche Reduktion der initial hochdosierten immunsuppressiven Therapie innerhalb der ersten Monate nach Transplantation zurückzuführen. Im Langzeitverlauf ab dem 6. Monat kommt es bei transplantierten Patienten nicht häufiger zu Infektionen als in der Normalbevölkerung. Manifeste Infektionen können aber dramatisch verlaufen. Infektionszeichen sind deshalb auch bei Patienten im Langzeitverlauf als „Alarmzeichen“ anzusehen. Eine stationäre Aufnahme der Patienten ist deshalb in den meisten Fällen zu empfehlen.

Tabelle 14: Infektionen nach Lebertransplantation Bis zu einem Monat nach Transplantation • Hohe Infektinzidenz (ca. 60%) • Nosokomiale bakterielle Infektionen (Lungen, Abdomen, Wunden) • Candida- und Aspergilleninfektionen 1-6 Monate nach Transplantation • Opportunistische Infektionen durch Aspergillen, CMV und andere Viren (VZV, EBV, HHV-6, Adenoviren) Nach 6 Monaten • Infektinzidenz und Erregerspektrum wie in der Normalbevölkerung, • opportunistische Infektionen selten

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Die Cytomegalie (CMV) Infektion ist die häufigste Infektion bis zum 4. Monat nach Organtransplantation. Verantwortlich sind CMV-positive Spenderorgane und Blutprodukte sowie eine endogene Reaktivierung durch die immunsuppressive Therapie. Das höchste Risiko besteht für CMV-seronegative Patienten mit CMVseropositivem Spenderorgan. Die Erkrankung kann sich u.a. als CMV-Hepatitis, CMVColitis und CMV-Retinitis manifestieren. Der Nachweis erfolgt mittels PCR in Blut- und Gewebeproben. Therapie: Ganciclovir i.v. (5mg/kg/KG alle 12 Stunden, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz!) bis PCR negativ. Bei Therapieversagen bzw. Virusresistenzen Kombination von Ganciclovir mit Foscarnet (cave Nephrotoxiztät !) oder Cidofovir. Standarddiagnostik und Therapie bei Fieber • Anamnese und klinische Untersuchung (einschließlich RR/Puls Æ Schockzeichen? Intensivpflichtigkeit?) • Notfall-Labor (Na, K, Kreatinin, Harnstoff, Leberwerte, Lipase, CRP, BB, Thrombozyten, Quick, PTT, Laktat) • Blutkulturen (2 + 2), Urin Stix/ Sediment/ Kultur, Sputum-Gramfärbung und ggf. Kultur, Drainagen-Flüssigkeit auf Zellzahl, Ausstrich und Kultur. 158

HEPATOLOGIE • • • • •

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ZVK muss gezogen werden, Spitze wird zur Kultur eingeschickt. Röntgen-Thorax (Infiltrat, Erguss?) Oberbauch-Sonographie (freie Flüssigkeit?, Abszess?, Biliom?) Bei abdomineller Symptomatik +/- auffälligen Drainagen ggf. CT-Abdomen und chirurgisches Konsil. Empirische Antibiose: z.B. Tazobactam 3 x 4,5g oder Meropenem 3 x 1g, bei Hinweisen auf Pilzinfektion liposomales Amphotericin B oder Caspofungin i.v. initial. Umstellung auf Fluconazol (200-800 mg/die) bei Candida albicans.

Wichtige DD: Abstoßungsreaktion (bei Verdacht immer Leberbiopsie), Medikamentenreaktion, virale Infektion (CMV, HSV, EBV, Adenoviren), selten Pneumocystis jirovecii, andere opportunistische Infektionen. Spezielle Diagnostik und Therapie bei Fieber Bei pulmonalen Infiltraten: neben Sputum-/Blutdiagnostik, je nach Klinik ggf. rasch Bronchiallavage (oft mit Intensivbett) zur verbesserten bakteriol./mykolog./ virolog., sowie Pneumocystis-Diagnostik (Schnelltest!). Gelegentlich ist auch CT-Thorax weiterführend. Nachweis von Viren und Pilzen: CMV HSV EBV Adenoviren Aspergillen Candida

Quant. PCR (EDTA-Blut, bzw. relevanten Körpersekreten) idem idem quant. PCR bzw. Ag-Nachweis Ausstrichpräparat, Kultur (evtl. Ag- und Ak-Nachweis im Serum) Ausstrichpräparat, Kultur (evtl. Ag- und Ak-Nachweis im Serum)

Therapie von Virus- und Pilzinfektionen: CMV

HSV EBV Adenoviren Aspergillen C. albicans C. non-albicans

Ganciclovir 5mg/kg alle 12 Stunden i.v. bis PCR negativ. Cave: Ganciclovir Myelotoxizität und Resistenzentwicklung; bei Therapieversagen (Resistenz?) Kombination mit Foscarnet (Cave Nephrotoxitat) oder Cidofovir Acyclovir 3 x 500mg i.v., bei Therapieversagen (Resistenz?) Foscarnet oder Cidofovir Therapieversuch mit Acyclovir (evtl. Cidofovir), Reduktion der Immunsupression Bei strenger Indikationsstellung Kombinationstherapie aus Ribavirin und Cidofovir Caspofungin (bei eingeschränkter Leberfunktion), ansonsten Voriconazol Fluconazol (bis 800 mg/d), bei Resistenz ggf. Caspofungin Caspofungin oder liposomales Amphotericin B

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Empfehlungen zur Infektprophylaxe Öffentliche Verkehrsmittel und Schwimmbäder vor allem im 1. Jahr nach Transplantation meiden. Kein enger Kontakt mit Haustieren. Durch die Immunsuppression in aller Regel unzureichendes Ansprechen auf Impfungen. Keine Lebendimpfstoffe verwenden! Antibiotische Abdeckung bei zahnärztlichen und endoskopischen Eingriffen.

7. Langzeitbetreuung nach LTX •

Hausärztliche Vorstellung bis Monat 3 zweimal/ Woche; bis Monat 6 einmal wöchentlich; bis Monat 12 2 - 4 wöchentlich; danach 6 – 8 wöchentlich

•

Monatliche Vorstellung am Zentrum bis Monat 6, danach halbjährlich, im Langzeitverlauf einmal jährlich Anamnese Compliance bzgl. Medikamenteneinnahme Überflüssige Medikamente absetzen Gewicht, Blutdruck Klinische Untersuchung Labor: Spiegel des Immunsuppressivums (Cyclosporin, Tacrolimus, MMF), GOT, GPT, GIDH, γGT, aP, Albumin, Gesamteiweiß, Cholinesterase, Amylase, Lipase, Elektrolyte, Mg, Zn, Kreatinin, Harnstoff, Glukose, Gerinnungswerte CMV-PCR wöchentlich bis Woche 12 nach LTX, dann monatlich bis zum 12. Monat post-OP.

•

Im Langzeitverlauf regelmäßige sonographische Kontrollen, Knochendichtemessungen, Malignomscreening (Haut [Sonnenschutz empfohlen], Gastointestinaltrakt, Lymphome) Colon-Ca Screening bei Colitis

•

Ausschluss Wiederauftreten der Grunderkrankung: Virushepatitis, autoimmune Hepatitis, cholestatische Lebererkrankung, HCC, Äthylismus

•

Durch die oben aufgeführten Untersuchungen, Diagnose und Therapie spezifischer Probleme nach LTX (Tabelle 12), die als Nebenwirkungen der Immunsuppressiva anzusehen sind (Tabelle 11).

•

Mögliche Spiegeländerungen und Toxizitätssteigerungen der CNI durch neu verordnete Medikamente beachten (Tabelle 13).

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