Berlin, 02.06.15 Stellungnahme der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) zur Information der amerikanischen U.S.Food and Drug Administration (FDA) vom 15. Mai 2015 über Meldungen von Ketoazidosen unter Therapie mit SGLT2-Hemmern: Die FDA hat am 15. Mai auf ihrer Internetseite darüber informiert, dass im Zeitraum März 2013 bis Juni 2014 insgesamt 20 Meldungen über Ketoazidosen als mögliche unerwünschte Arzneimittelnebenwirkung der SGLT2-Hemmer (in alphabetischer Reihenfolge: Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin) bei Patienten mit Diabetes mellitus eingegangen sind und die Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung in einer Notaufnahme oder einem Krankenhaus behandelt wurden (siehe PDF-Datei). Ein nicht sachgerechter Einsatz der SGLT2-Hemmer könnte das Auftreten von Ketosen und Ketoazidosen begünstigen, wie z.B. beim Einsatz bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (nicht zugelassen), beim Einsatz bei Patienten mit insulinbehandeltem Typ-2-Diabetes mit dem Ziel, eine Insulindosis zu ersetzen, beim Einsatz primär zur Gewichtsreduktion insbesondere bei gleichzeitiger hypokalorischer Kost bzw. Ernährung mit sehr wenigen Kohlenhydraten. Dies sind mögliche Situationen, die eventuell zu den oben aufgeführten Meldungen bzw. Berichten beigetragen haben. Hierfür spricht auch, dass bei den Meldungen nicht sicher zwischen Azidose, diabetischer Ketoazidose (DKA) oder alleiniger Ketose differenziert wurde. Zudem sollen in etlichen Fällen Begleiterkrankungen vorgelegen haben, ebenso wurde über eine reduzierte Nahrungsaufnahme sowie eine Reduktion der Insulindosis berichtet. Allerdings wurde bei etwa der Hälfte der Meldungen an die FDA kein typischer, die Ketoazidose auslösender Faktor oder eine alternative Erklärung identifiziert. Die FDA weist darauf hin, dass sie seit Juni 2014 weitere Meldungen über DKAs erhalten habe. Solche Meldungen betreffen vermutete Zusammenhänge und spiegeln Beobachtungen und Einschätzungen des Melders wider; sie sind nicht als Bestätigung zu verstehen, dass zwischen dem jeweiligen Arzneimittel und der beobachteten Nebenwirkung ein Zusammenhang besteht. Die DDG weist aber darauf hin, dass diese Meldungen weiter verfolgt werden sollten und der behandelnde Arzt darauf achten soll. Auffallend bei den der FDA berichteten Fällen war, dass, anders als bei typischen Ketoazidosen beim Typ-1-Diabetes, häufig die Blutzucker nur gering erhöht waren. Auch bei nur gering erhöhten Blutzuckerwerten sollte daher unter SGLT2-Hemmertherapie die Möglichkeit einer Ketoazidose zumindest in Betracht gezogen werden. Besonders bei akuten Begleiterkrankungen mit Verschlechterung der Nierenfunktion und Abnahme der Insulinwirkung (z.B. akute fieberhafte Infekte) sollte auf eine Stoffwechselentgleisung geachtet werden.

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Die Herstellerfirmen teilen auf Anfrage der DDG mit, daß sie kein Erkenntnismaterial besitzen, das die Annahme der Ketoazidose als Gruppeneffekt der SGLT2-Hemmer stützen würde. Allerdings wurde in Studien sowohl beim Menschen (Kaku et al., Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 65) als auch in Tierversuchen über einen Anstieg der Ketonkörper (Devenny et al. Obesity 2012 1645) zumindest bei einigen SGLT2 Hemmern berichtet, ohne dass dies zu manifesten Ketoazidosen geführt hat. Die DDG stimmt der FDA zu, dass die Meldungen dafür sensibilisieren sollten, auf mögliche Ketoazidosezeichen (ggf. trotz unwesentlich erhöhten Blutzuckerwerten) unter einer SGLT2Hemmertherapie zu achten und diese, falls bestätigt, zu melden. Darüber hinaus sind weitere retrospektive und ggf. prospektive Untersuchungen erforderlich, um herauszufinden, ob tatsächlich ein erhöhtes Ketoazidoserisiko unter SGLT2-Hemmertherapie besteht, wie hoch dieses ggf. ist, und ob besondere Konstellationen ggf. ein besonderes Risiko darstellen. Die Information der amerikanischen U.S.Food and Drug Administration (FDA) vom 15. Mai 2015 über Meldungen von Ketoazidosen unter Therapie mit SGLT2-Hemmern finden Sie hier: http://www.deutsche-diabetesgesellschaft.de/fileadmin/Redakteur/Stellungnahmen/2015/SGLT2_FDA_Ketoazidose__2_.pdf

Erstellt am 26.5.2015 durch die Kommission für „Gesundheitspolitische Fragen“ und den Ausschuss „Pharmakotherapie des Diabetes“ der DDG

Prof. Dr. Baptist Gallwitz Präsident DDG

Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland Vizepräsident DDG