CC-Verknüpfungen zum Aufbau und zur Funktionalisierung carbocyclischer und heterocyclischer Ringsysteme
DISSERTATION
zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften der Fakultät Chemie der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von Daniel Kadzimirsz aus Herne Bochum 2003
Referent: Prof. Dr. G. Dyker Korreferent: Prof. Dr. M. Feigel Tag der mündlichen Prüfung: 23.04.03
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von September 1999 bis Dezember 2002 im Fachbereich Organische/Metallorganische Chemie der Gerhard-Mercator-UniversitätGesamthochschule Duisburg und im Lehrstuhl Organische Chemie II der RuhrUniversität Bochum unter der Anleitung von Prof. Dr. G. Dyker angefertigt.
Mein herzlicher Dank gilt Herrn Prof. Dr. G. Dyker für die interessanten Themenstellungen,
seinen
wissenschaftlichen
Rat
sowie
seine
wohlwollende
Unterstützung und Förderung.
Herrn Prof. Dr. M. Feigel danke ich für die freundliche Übernahme des Korreferates.
Allen meinen Kollegen aus dem Fachbereich Organische/Metallorganische Chemie der Gerhard-Mercator-Universität-Gesamthochschule Duisburg und aus dem Lehrstuhl Organische Chemie II der Ruhr-Universität Bochum danke ich für die freundliche Aufnahme, vielfältige Unterstützung und das angenehme Arbeitsklima.
Besonderer Dank gebührt: -
den Mitgliedern der analytischen Abteilungen, besonders Herrn G. Barchan und M. Gartmann für die Aufnahme und Erstellung unzähliger Spektren;
-
Herrn D. Hildebrandt, Herrn F. Buch, Frau J. Stankiewicz und Frau J. Demkowski für ihr Engagement, das sie in Form von Praktika zu dieser Arbeit beitrugen.
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis A Theoretischer Teil
1.
Allgemeine Einleitung und Problemstellung
1
2.
Allylalkohole in der Heck-Reaktion
5
2.1
Einleitung
5
2.2.
Olefinmetathese zur Fünfring-Anellierung
8
2.3.
2.4.
2.2.1.
Problemstellung und Synthesestrategie
8
2.2.2.
Olefinmetathese zur Fünfring-Anellierung
11
Makrocyclisierung über Heck-Reaktionen
21
2.3.1
Problemstellung und Synthesestrategie
21
2.3.2.
Makrocyclisierung durch vierfache Heck-Reaktion
22
Zusammenfassung und Ausblick
3.
Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
29
32
3.1.
Einleitung
32
3.2.
Herstellung von Benzo[a]pyrenylcarbonsäuren
35
3.3.
3.2.1.
Problemstellung und Synthesestrategie
3.2.2.
Herstellung von Benzo[a]pyrenylalkylsäuren
35
unterschiedlicher Kettenlänge
37
Selektive Nitrierung von Benzo[a]pyren
51
3.3.1.
Problemstellung, Synthesestrategie und Vorversuche
51
3.3.2
Herstellung isomerer Nitrobenzo[a]pyrene im 100 mg Maßstab 57
3.4.
Die einstufige Favorskii-Umlagerung
63
3.5.
Zusammenfassung
68 I
Inhaltsverzeichnis
4.
Chloraryl-substituierte Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion 72
4.1.
Einleitung und Problemstellung
72
4.2.
Syntheseplanung
76
4.2.1. 4.3.
Syntheseplanung der Edukte
78
Chloraryl-substituierte Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion 4.3.1.
Synthese der Edukte
4.3.2.
Chloraryl-substituierte Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion
80 80 81
4.4.
Diskussion
86
4.5.
Zusammenfassung
90
5.
Gold(III)-katalysierte Hydroaminierungen von Alkinen 92
5.1.
Einleitung und Problemstellung
92
5.2.
Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Alkinen
99
5.3.
5.2.1.
Ugi-Reaktionen mit ortho-acetylierten Benzaldehyden
99
5.2.2.
Gold-katalysierte Hydroaminierungen
103
Zusammenfassung
6.
Allgemeine Zusammenfassung
115
117
B. Experimenteller Teil 1. 1.1.
Allgemeine Anmerkungen
119
Reaktionskontrolle und Trennmethoden
119 II
Inhaltsverzeichnis 1.2.
Analysengeräte, Messmethoden
120
1.3.
Arbeitstechniken
122
1.4.
Lösungsmittel und Reagenzien
123
2. 2.1.
Allylalkohole in der Heck-Reaktion
125
(3S,5R) 2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30) und (3S,5R) 2,6-Diallyl-5-isopropenyl2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (32) 2.1.1.
125
(3S,5R) 2-Allyl-5-isopropenyl2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30)
2.1.2.
125
(3S,5R) 2,6-Diallyl-5-isopropenyl2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (32)
2.2.
126
(3S,5R) 5-Isopropenyl-2-methyl2-propenyl-3-vinyl-cyclohexanon (41)
2.3.
127
(1S,6R) 6-Isopropenyl-2,3a-dimethyl1-methylen-octahydro-inden-4-on (42)
2.4.
128
7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro2H-phenanthren-3-on (44a, 44b)
und
7-Methoxy-2-methyl-
3-vinyl-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-phenanthren-3-ol (43) 2.4.1.
1. Fraktion: 7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10ahexahydro-2H-phenanthren-3-on (44a, 44b)
2.4.2.
130
2. Fraktion: 7-Methoxy-2-methyl-3-vinyl-3,4,4a,9,10,10ahexahydro-phenanthren-3-ol (43)
2.5.
130
133
2-Allyl-7-methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro-2Hphenanthren-3-on (45)
134
2.6.
1,3-Di(hydroxyallyl)-benzol (52)
135
2.7.
1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48)
136
2.7.1.
meso-Form (48a)
136 III
Inhaltsverzeichnis 2.7.2. 2.8.
racem-Form (48b)
7,7-Dimethyl-5,9-divinyl-5,9-dihydro-6,8-dioxabenzocycloheptan (49a und 49b) 2.8.1 2.8.2.
138
meso-7,7-Dimethyl-5,9-divinyl-5,9-dihydro-6,8-dioxabenzocycloheptan (49a)
138
racem-7,7-Dimethyl-5,9-divinyl-5,9-dihydro-6,8-dioxabenzocycloheptan (49b)
2.9.
137
139
22-iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55)
140
2.10. 26-iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) und 1,9-(Di-(4-iodobenzena)-5-[1,3]-benzena-4,6-dioxa-nonan (54)
141
2.9.1.
1,9-(Di-(4-iodobenzena)-5-[1,3]-benzena-4,6-dioxa-nonan (54) 142
2.9.2.
26-iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]-dibenzena-
3.
2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53)
143
Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
144
3.1.
1-Iodpyren (71)
144
3.2.
5-Pyren-1-yl-pent-2-on (72)
145
3.3.
4-Pyren-1-yl-buttersäure (70)
146
3.4.
6-Iodbenzo[a]pyren (67)
147
3.5.
5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (5) und 4-Benzo[a]pyren-6-ylpent-4-en-2-ol (75)
148
3.5.1
5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (5)
149
3.5.2.
4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-ol (75)
150
3.6.
5-(1,3-Dibrombenzo[a]pyren-6-yl)-pent-2-on (76)
151
3.7.
4-Benzo[a]pyren-6-yl-2-methyl-buttersäure-tert-butylester (77)
152 IV
Inhaltsverzeichnis 3.8.
4-Benzo[a]pyren-6-yl-butan-2-on (4)
153
3.9.
3-Benzo[a]pyren-6-yl-propansäure (6)
154
3.10. N-(4-Benzo[a]pyren-6-yl-thiobutyl)-morpholin (82) und N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiophen-2-yl-)morpholin (85)
156
3.10.1. N-(4-Benzo[a]pyren-6-yl-thiobutyl)-morpholin (82)
156
3.10.2. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiophen-2-yl)-morpholin (85)
157
3.11. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiopentyl)-morpholin (83), Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86)
und
5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-on (87)
158
3.11.1. N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiopentyl)-morpholin (83)
159
3.11.2. Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86)
160
3.11.3. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-on (87)
161
3.12. 4-Benzo(a)pyren-6-yl-buttersäure (7)
162
3.13. 5-Benzo[a]pyren-6-yl-valerinasäure (8)
163
3.14. Allgemeine Vorschrift für einstufige Favorskii-Umlagerungen
164
3.14.1. 2-Methyl-4-(para-tolyl)-buttersäure-tert-butylester (120) 165 3.14.2
2-Methyl-3-(2’,4’,6’-tritmethoxybenzyl)-propansäure-tertbutylester (122)
165
3.15. 2-Methyl-3-(2’,4’,6’-tritmethoxyphenyl)-propansäure (122b)
166
3.16. 2,4,6-Trimethoxyphenylpropansäure (124)
167
3.17. Benzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (103)
167
3.18. 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104), 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105) 6-Nitrobenzo[a] pyren-1-carbonsäure-n-hexylester (110)
und 169
3.18.1. 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104)
170
3.18.2. 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105)
171
3.18.3. 6-Nitrobenzo[a]pyren-1-carbonsäure-n-hexylester (110)
172 V
Inhaltsverzeichnis 3.19. 1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure (106)
173
3.20. 3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure (107)
174
3.21. 1-Nitrobenzo[a]pyren (9)
175
3.22. 3-Nitrobenzo[a]pyren (10)
177
4. 4.1.
4.2.
Domino-Prozesse mit der Willgerodt-Kindler-Reaktion 179
Sandmeyer-Reaktion mit Chlornitroanilinen
179
4.1.1.
2-Chlor-1-iod-5-nitrobenzol (139)
179
4.1.2.
3-Chlor-4-iod-1-nitrobenzol (140)
180
Iodierung von para-Pyridon
180
4.2.1.
4-Hydroxy-3-iodpyridin (142)
181
4.2.2.
3,5-Diiod-4-hydroxypyridin (143)
181
4.3.
4-Chlor-3-iodpyridin (144)
181
4.4.
4-Chlor-3,5-diiodpyridin (156)
182
4.5.
3-Iod-4-methoxypyridin (145)
183
4.6.
Allgemeine Vorschrift für Heck-Reaktionen mit Allyl- bzw. Homoallylalkoholen
4.7.
184
4.6.1.
4-[4-Chloropyridin-3-yl]-butan-2-on (135)
184
4.6.2.
4-[4-Chloro-5-(3-oxo-butyl)-pyridin-3-yl]-butan-2-on (157)
185
4.6.3.
4-(4-Methoxy-pyridin-3-yl)-butan-2-on (134)
186
4.6.4.
4-(2-Chloro-phenyl)-butan-2-on (131)
187
4.6.5.
4-(2-Chloro-5-nitro-phenyl)-butan-2-on (132)
188
4.6.6.
4-(2-Chloro-4-nitro-phenyl)-butan-2-on (133)
189
4.6.7.
5-(4-Chloro-pyridin-3-yl)-pentan-2-on (155)
190
Allgemeine Vorschrift für die Willgerodt-Kindler-Reaktion
4.7.0.
mit Chloraryl-substituierten Ketonen
191
1-Morpholin-4-yl-ethanthion (84)
191 VI
Inhaltsverzeichnis 4.7.1.
Einsatz von 4-[4-Chloropyridin-3-yl]-butan-2-on (135)
192
4.7.2.
Einsatz von 4-(2-Chlorophenyl)-butan-2-on (131)
194
4.7.3.
Einsatz von 4-[4-Methoxypyridin-3-yl]-butan-2-on (134)
195
4.7.4.
Einsatz von 4-[2-Chloro-4-nitrophen-3-yl]-butan-2-on (149)
196
5.
Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen 198
5.1.
2-(Phenylethinyl)-benzaldehyd (188)
198
5.2.
2-n-Hexinyl-benzaldehyd (189)
198
5.3.
N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-phenylethinyl-phenyl)-methyl)L-valinmetylester (191)
5.4.
199
N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-n-hexinyl-phenyl)-methyl)-3L-valinmetylester (192)
5.5.
201
N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-prop-2-inyloxy-phenyl)-methyl)L-valinmetylester (193)
5.6.
202
(1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-phenyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (194)
und
3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) 5.6.1.
203
(1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-phenyl1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (195)
5.6.2.
3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195)
5.7.
204 205
2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl-1,2-dihydroisochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199)
und
2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-pentyl-2H-isoindol-1carbonsäure-tert-butylamid (200) 5.7.1.
206
2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199)
206
VII
Inhaltsverzeichnis 5.7.2.
2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-pentyl-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (200)
5.8.
207
1-Benzyl-4-tert-butylcarbamoyl-9-((1S)-methoxycarbonyl-2-methylpropenyl)-1,4-dihydro-1,4-epiazano-naphthalin-2,3-
5.9.
dicarbonsäuredimethylester (211)
208
Einstufige Synthese von Maleinimiden
210
5.9.1.
para-Tolylmaleinimid (204)
210
5.9.2.
tert-Butylmaleinimid (206)
210
5.9.3
Mesitylmaleinimid (205)
211
C. Anhang
2.1.
1.
Kreuzpeakprotokolle
212
2.
Daten der Kristallstruktur-Analysen
254
22- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,1]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55)
2.2.
26- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53)
2.3.
254
258
1-Benzyl-4-tert-butylcarbamoyl-9-((1S)-methoxycarbonyl-2-methylpropenyl)-1,4-dihydro-1,4-epiazano-naphthalin-2,3dicarbonsäuredimethylester (194)
262
3.
Vergleichsspektren
271
4.
Abkürzungen
272
5.
Lebenslauf
273
D. Literatur
275
VIII
Theoretischer Teil
1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung
A Theoretischer Teil 1.
Allgemeine Einleitung und Problemstellung
Steigender Bedarf an Materialien mit neuen, verbesserten Eigenschaften, spezifisch pharmakologisch wirksamen Substanzen sowie leistungsfähiger Analytik fordert vom Chemiker stets neue, effektivere Synthesen. Gerade die Herstellung und Modifizierung von Carbo- und Heterocyclen ist eine zentrale Aufgabe in vielen Bereichen der Organischen Chemie. Von besonderem Interesse ist die Erschließung neuer Methoden zur Synthese von funktionalisierten Ringsystemen. In dieser Arbeit werden präparative und mechanistische Aspekte unterschiedlicher Ringschlussreaktionen und Reaktionen zur Funktionalisierung spezieller Ringsysteme untersucht. Neben Übergangsmetall-katalysierten CC-Verknüpfungen und Hydroaminierungen sind auch nukleophile aromatische Substitutionen als Bestandteil von Domino-Prozessen untersucht worden. Im ersten Teil der Arbeit wird ein Palladium-katalysierter Domino-Prozess genutzt, der unter CC-Verknüpfung Allyl- und Homoallylalkohole zu präparativ bedeutenden Carbonylverbindungen wie Ketone und Alkohole umwandelt: In diesem Zusammenhang werden Ergebnisse zum Aufbau eines Östron-Gerüstes durch Anellierung des trans-verknüpften D-Ringes an dem α,β-ungesättigten Keton des in Abb. 1 gezeigten Phenanthrenons 1 vorgestellt. Die Cyclisierungsreaktion soll unter Verwendung von Imidazoliden-stabilisierten Ruthenium-Carben-Komplexen realisiert werden.
O
O
? O
1
R
O
2
Abbildung 1: Aufbau eines funktionalisierten Östran-Gerüstes
1
Theoretischer Teil
1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung
Eine zweite zu untersuchende Anwendung dieser Palladium-katalysierten DominoProzesse sind Nebenreaktionen mit dem Ziel, aus einfachen Synthesebausteinen in einem präparativen Schritt möglichst große, symmetrische Ringsysteme aufzubauen. Die Abbildung 2 skizziert eine solche Makrocyclisierung.
O
Ar'
OH
I I
+
O Ar
Ar'
Ar
Ar'
OH
Ar O
O
Abbildung 2: Makrocyclisierung über mehrfache Heck-Reaktionen
Eine weitere Aufgabe ist die Entwicklung neuer Synthesen funktionalisierter Benzo[a]pyrene (3), die im Rahmen einer Kooperation mit dem Institut für Wasserchemie und Chemische Balneologie der Technischen Universität München erfolgte. Hierzu sollen, wie Abb. 3 zeigt, unterschiedlich lange, zur Herstellung monoklonaler Antikörper erforderliche, Carbonsäureketten als Linker in die 6-Position des Benzo[a]pyrenes (3) eingeführt werden. Einen Schlüsselschritt der Synthese soll auch hier die Palladium-katalysierte Kupplungsreaktion mit Allyl- und Homoallyl-Alkoholen sein.
3 n =1,2 O
n=1 4 n=2 5
n =1,2,3 n = 1 6 O
OH
n=2 7 n=3 8
Abbildung 3: Syntheseschema für die Herstellung von Benzo[a]pyren-6-ylcarbonsäuren
2
Theoretischer Teil
1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung
Ein anderes Problem der Derivatisierung von Benzo[a]pyren soll ebenfalls untersucht werden: Die für Immunoassays benötigten, nitrierten Test- bzw. Referenzsubstanzen (vgl. Abb. 4) sind zu synthetisieren. Da die direkte Nitrierung zu 1- und 3-Nitrobenzo[a]pyren (9 und 10) wegen der höheren Reaktivität an der 6-C Position ausscheidet, soll unter reversibler Blockierung dieser Position (vgl. 11, Abb. 4) eine effiziente Synthesesequenz entwickelt werden. Dabei ist darauf zu achten, dass keine apparativ aufwendigen Trennverfahren eingesetzt werden müssen, um die Arbeit mit den cancerogenen Substanzen sicher zu gestalten. NO2
9
3
X
NO2
11 10
Abbildung 4: Selektive Nitrierung von Benzo[a]pyren (3)
Ein weiteres Kapitel dieser Arbeit ist der Untersuchung verschiedener Chlorarylsubstituierter Methylketone unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion gewidmet (vgl. Abb. 5). Initiiert wird diese Untersuchung durch Befunde bei der vorangegangenen Derivatisierung von Benzo[a]pyren. Von besonderem Interesse sind hierbei konkurrierende, nukleophile, aromatische Substitutionen zum HeterocyclenAufbau. Die unter den Bedingungen der Willgerodt-Kindler-Reaktion gebildeten Thiophene lassen auf die Beteiligung von Schwefelnukleophilen in weiteren, intramolekularen Reaktionen mit dem Chloraryl hoffen. Durch eine entsprechende Auswahl der Substrate soll versucht werden, die Willgerodt-Kindler-Reaktion gegenüber einer nukleophilen aromatischen Substitution vollständig zurückzudrängen.
3
Theoretischer Teil
1. Allgemeine Einleitung und Problemstellung
Cl
O
Cl
?
S
+
N 13
12
O
Abbildung 5: Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Chloraryl-substituierten Alkylketonen
Das abschließende Kapitel befasst sich mit der in Abbildung 6 skizzierten Heterocyclensynthese. Durch die erste Reaktion (r1) sollen vier unterschiedliche Funktionen, ein Aldehyd, eine α-Aminosäure, ein Isocyanid und ein Alkohol, zu einem 1,1’-Iminodicarbonsäurederivat vereint werden. Diese als Ugi-Reaktion bezeichnete Kaskade soll ein Amin und das durch den Aldehyd in das Molekül eingeführte Alkin für eine weitere Reaktion vororientieren. Durch Gold-katalysierte Hydroaminierung des Acetylens hätte man damit die Möglichkeit, ausgehend von sehr einfachen Substraten in nur zwei präparativen Schritten sehr komplexe, chirale Strukturen aufzubauen.
O
O R2
G
H + n
R4 OH N + NH2 C
O R4
R1
N H
G
r1
R O 2
O N
R1
+ O
N H
O R3
N n
R3 OH
R4
O
R2
R4 HN
R3
H
G n
Au-kat. r2
O R2 N
G n
O R3 O
R1
R1 G = verbindende Gruppe Abbildung 6: Kombination der Ugi-Reaktion mit Gold-katalysierter Hydroaminierung
4
Theoretischer Teil
2.
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Allylalkohole in der Heck-Reaktion
2.1 Einleitung Komplexe des Palladiums gehören heute zu den populärsten und in der Organischen Chemie
am
vielseitigsten
verwendeten
Übergangsmetall-Verbindungen.
Seine
Anwendungsbreite verdankt das Palladium seiner vielfältigen aber dennoch selektiven Reaktivität gegenüber Halogenen, Olefinen und anderen Kupplungskomponenten[1,2]. Aus der Fülle der unterschiedlichsten chemo-, regio- und stereoselektiven Transformationen[3] organischer Verbindungen sei die Heck-Reaktion besonders hervorgehoben:
ArX PdL2 r4
r1
Base HX Base
HPdL2X
r3
ArPdL2X
H
PdL2X
H
r2
Ar Ar
L = Neutral-Ligand
Abbildung 7: Mechanismus der Heck-Reaktion
Durch die Heck-Reaktion werden, wie der Kasten in Abb. 7 zeigt, Arylhalogenide mit Olefinen CC-verknüpft. Auch Aryltriflate können eingesetzt werden, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit stark von der Abgangsgruppe abhängt; sie steigt in der Reihenfolge X = OTf ≈ I > Br » Cl. Interessanterweise können in der Reaktion dsp2hybridisierte, quadratisch-planare, elektrophile Palladium(II)Salze, wie Palladium(II)acetat, eingesetzt werden und das, obwohl mit r1 eine Oxidation als Schlüsselschritt des in Abbildung 7 skizzierten Katalysecyclus ausgewiesen wird. Tatsächlich handelt es 5
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
sich bei den Pd(II)-Spezies nur um Präkatalysatoren, die unter den basischen Reaktionsbedingungen, z.B. durch zugesetzte tertiäre Amine, in katalytisch aktive, sp3hybridisierte, tetraedrische Palladium(0)-Komplexe überführt werden (vgl. Abb. 8). R
R
PdX2
R2NCH2R'
N X
H C
Pd
R R
N
H
H
H
Pd
C
R
R
- HX
Pd(0)
X
Abbildung 8: in situ Reduktion des Pd(II)
Pd(0)-Komplexe sind auf Grund ihrer vollen Valenzelektronenschale nucleophil, als 14-Elektronen-Spezies insertieren sie unter oxidativer Addition in Halogenaryle (r1). Nach erfolgreicher Olefininsertion (r2) wird durch syn-Anordnung eines Protons zum Palladium in einer schnellen β-H-Eliminierung (r3) das Arylolefin und ein HydridoPalladium-Halogen-Komplex freigesetzt. Über die im Überschuss zugesetzte Base erfolgt am Pd-Komplex reduktive Eliminierung (r4) von Halogenwasserstoff, wodurch die katalytisch aktive Pd(0)-Spezies regeneriert ist. Die Heck-Reaktion mit Allyl- und Homoallylalkoholen verdient besondere Beachtung, da sie kein Arylolefin, sondern als Folge sukzessiver Doppelbindungsisomerisierung, Aldehyde und Ketone liefert. Bei der Umsetzung, die durch Zugabe von Phasentransferkatalysator sogar in Wasser erfolgen kann[4], wird nach dem obigen Mechanismus durch Olefininsertion (r2) typischerweise der Aryl-Rest des σ-PdKomplexes an das terminale Ende des Olefins addiert. Bei Allylalkoholen erfolgt die β-H-Eliminierung (r3) thermodynamisch kontrolliert in Richtung des Alkohols, wodurch über Keto-Enol-Tautomerie eine Carbonylverbindung entsteht[5]. OH ArPdL2X +
OH Ar
R r1
L2Pd Ar
X
R r4
- PdL2
H OH
L2Pd
- HX R
r2
L2Pd
O Ar
Ar
R r3
O R
H
Abbildung 9: Heck-Reaktion des Homoallylalkohols
6
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Bei Homoallylalkoholen (siehe Abb. 9) geht man davon aus, dass nach Carbopalladierung (r1) die β-H-Eliminierung bevorzugt in Richtung der Oxyfunktion erfolgt, da wahrscheinlich unter Halogenwasserstoffabspaltung (r2) eine Palladium-Sauerstoffbindung ausgebildet wird. Daraufhin entsteht ein Palladiumenolat (r3), welches zur Carbonylverbindung tautomerisieren kann[6]. Die bei der Reaktion vorherrschenden basischen Bedingungen sind geeignet für sequentielle Transformationen. Mit geschickt gewählten Substraten können nach erfolgter Heck-Reaktion durch klassische Carbonyl-Reaktionen, wie Aldol- und Michael-Reaktionen oder Iminbildungen, benzoanellierte Ringsysteme schnell und effizient aufgebaut werden. Die Beispiele in Abbildung 10 demonstrieren dies eindrucksvoll[7,8,9]:
O I + I
2
HO
14
H
H
81 % 16
18 O
O HO
H 72 %
+ 17
Br O
18
19 O
HO
61 %
Br 20 HO
NH2 I 22
21
Tol
N
63 %
+ 23
O Tol
24
Abbildung 10: Domino-Prozesse zum Aufbau interessanter Ringsysteme
7
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Die Produkte 19 und 21 sind Verbindungen, die zum Aufbau von Steroidgerüsten geeignet scheinen. Da durch die Domino-Prozesse benzanellierte Ringsysteme zugänglich sind, bieten sich Östrane als Synthese-Ziel an. Im Folgenden soll auf bisher erzielten Erfolgen hin zum Östrogen-Grundkörper aufgebaut werden bzw. das Synthesepotential der Heck-Reaktion zum Aufbau von großen Ringsystemen wie 21 ausgeleuchtet werden.
2.2. 2.2.1.
Olefinmetathese zur Fünfring-Anellierung Problemstellung und Synthesestrategie
Der Aufbau eines Östron-Gerüstes wie dem des Östradiols (23), dem bisher physiologisch wirksamsten Östrus erzeugenden Hormon[10] (vgl. Abbildung 11), aus einem Vorläufer wie Verbindung 20, wäre ein eindrucksvoller Beweis für die Leistungsfähigkeit der Kombination von Heck- und klassischer Carbonyl-Reaktion. Ob als Domino-Prozess, konsekutiv oder auch in getrennten Stufen realisiert, ist hierbei von untergeordnetem Interesse. OH D
H A
H
H
HO 23 Abbildung 11: Östron: Estra-1,3,5,(10)-trien-3,17β-ol (23)
Die Verbindung 21, als Produkt einer Makrocyclisierung, weist bereits alle Kohlenstoffatome der vier Östron-Ringe auf. Versuche von Grundt[6,8] zur sauerkatalysierten Cyclisierung lieferten tatsächlich die angestrebte Ringverknüpfung. Das in Abbildung 12 abgebildete, racemische, trans-verknüpfte Molekül 24 konnte als Hauptisomer zu 40 % isoliert werden. 8
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion O
O
H p-TosOH
H
O
21
24
Abbildung 12: Cyclisierender Domino-Prozess
Besonders aussichtsreich erscheint es an einen Vorläufer wie dem Phenanthrenon 1 den D-Ring zu anellieren. Wird in das Substrat 19 in para-Stellung zur Alkylkette eine Methoxy-Gruppe eingefügt, behindert dies die Reaktion zum Phenanthrenon 1 nicht. Markwitz[11] beschreibt die Synthese von 1 in 60 %-iger Ausbeute, hat aber eine transAnellierung des D-Ringes nicht realisiert. Ausgiebige Recherche und die Erfahrungen von Markwitz lassen eine 1,4-Addition an das α,β-ungesättigte Keton gefolgt von einer, wie auch immer gearteten, Cyclisierung nicht als erfolgversprechend erscheinen[12]. Wahrscheinlich können so nur cis-verknüpfte Fünfringe erhalten werden, da eine dreiatomige C-Kette nur schwer zur trans-Verknüpfung gezwungen werden kann. Diesem Problem entgehen viele Steroid-Synthesen[13,14,15], indem sie bereits von Medion (2-Methyl-1,3-Cyclopentandion) oder 2-Methylcyclopent-2-enon aus mit dem Aufbau
des
CD-Teilstückes
beginnen.
Häufige
Anwendungen
findet
auch
Arbeit
eine
Wiecherts[16]- bzw. Wieland-Mieschers-Keton[17]. O
O
?
H H O
H O
27 O
H
1
X
O
n = 0 oder 1
H
H H O
Y
26
n = 0 oder 1
H O
Y 25
Abbildung 13: Retrosynthese zur Fünfring-Anellierung
Um
dieses
synthetische
Problem
anzugehen,
soll
in
dieser
Reaktionssequenz zur trans-selektiven Fünfring-Anellierung entwickelt werden. 9
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Wie bereits beschrieben führt eine Kombination aus 1,4-Addition und Cyclisierung nicht zum Ziel. Die gewünschte Konformation kann aber vermutlich durch zwei unabhängige, intermolekulare Additionen erhalten werden (vgl. Abb. 13). Gelingt die stereoselektive Addition von der dem B-Ring abgewandten Seite des C-Rings, so sollte, den räumlichen Anspruch des ersten Substituenten ausnutzend, die zweite Addition passend, trans-ständig erfolgen. Es gilt dann nur noch die eingefügten Substituenten zum D-Ring zu schließen. Für regioselektive 1,4-Additionen werden Organocuprate favorisiert. VerstegenHaaksma et al.[18] beschreibt darüber hinaus auch eine stereoselektive 1,4-Addition von Vinylmagnesiumbromid in Gegenwart von Kupfer(I)-Salzen an S-(+)-Carvon. Da die sterischen Ansprüche am Carvon ähnlich wie am Phenanthrenon 1 sind, erscheint dies ein vielversprechender Ansatz. Die Auswahl des Elektrophils für die α-Addition ist dann von der Art der Cyclisierungreaktion abhängig zu machen. Hierzu wäre OlefinMetathese geeignet. Da im Verlauf der Metathese Ethen abgespalten würde, erscheint damit für die α-Addition ein elektrophiles Allyl-Reagenz, wie z.B. ein Allylhalogenid, geeignet. So ergibt sich für eine potentielle, trans-selektive Fünfring-Anellierung die in Abbildung 14 am Beispiel des Carvons dargestellte Reaktionssequenz: O
O
28
31 Olefinmetathese
VinylcupratAddition O
29
AllylAddition
O
30
Abbildung 14: Geplante Fünfring-Anellierung am Carvon als Testreaktion
Mit Carvon (28) steht eine preiswerte Modell-Verbindung zur Verfügung, an ihr soll die oben entwickelte Strategie zum Aufbau eines trans-anellierten Fünfringes erprobt und optimiert werden, um sie dann auf das Phenanthrenon 1 zu übertragen. 10
Theoretischer Teil
2.2.2.
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Olefinmetathese zur Fünfring-Anellierung
R-(-)-Carvon als Startverbindung für funktionalisierte Decalone nutzend, überführt Verstegen-Haaksma et al.[18] durch kupfervermittelte Vinylbromid-Addition das α,βungesättigte Keton in den entsprechenden Trimethylsilylether. Daher scheint es nicht abwegig, anstatt mit TMSCl die Reaktionslösung gemäß dem Syntheseplan mit Allylbromid zu versetzen, um die benötigte Allylgruppe im Eintopf-Verfahren mit der Vinylgruppe einzufügen. Wird allerdings unter Verwendung von Kupfer(I)iodid[19] an Stelle des Bromides und von DMPU an Stelle von HMPT die Vinyladdition ausgeführt und dann Allylbromid zugegeben, kann kein Produkt 30 isoliert werden. Es ist bekannt, dass bei Cupratadditionen[2] gebildete Enolatanionen nur langsam mit Elektrophilen abreagieren, daher ist unter Verwendung von Triphenylzinnchlorid[20] versucht worden, das reaktivere Zinnenolat zu generieren; aber auch dies führte nicht zu einer Allyladdition. Auf eine sukzessive Allyladdition verzichtend, ist zunächst durch Hydrolyse mit Essigsäure 29 im Grammaßstab hergestellt worden (vgl. Abb. 15). An den diagnostischen 3H-Dubletts der Methylgruppen (0.91 ppm, 29a und 0.99 ppm, 29b) in der C-2 Position sind die Isomere gut unterscheidbar. So ist durch NMR-Spektroskopie leicht zu verfolgen, dass die Trennung der Epimere durch Chromatographie kein Problem darstellt, aber innerhalb von einigen Tagen bei Raumtemperatur bereits vollständige Epimerisierung eingetreten ist. O
O
O CH2CHMgBr +
CuBr MeS2 29a
28
29b
Abbildung 15: Vinyladdition am Carvon (28)
Die regioselektive Deprotonierung zum Enolat ist prinzipiell thermodynamisch- oder kinetisch-kontrolliert
durchführbar.
Reagenzien
wie
LDA/Tris(2,6-diphenyl-
phenoxid)[21] oder BuLi/HMPT[22] in THF, mit denen man irreversible Bedingungen garantiert, erscheinen unangemessen, so dass nach Turner[23] bei Raumtemperatur eine 11
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Lösung der Epimere 29 in tert-Butanol/Toluol mit Kalium-tert-butylat versetzt wird, um dann Allylbromid zugeben zu können. Auf diese Weise werden nach FlashChromatographie in 63 %iger und 28 %iger Ausbeute zwei Produkte isoliert. Vergleicht man im 1H-NMR-Spektrum das Verhältnis von olefinischen zu aliphatischen Protonen, so stellt man fest, dass es sich bei der Hauptfraktion um ein einfaches AllylAdditionsprodukt und bei der zweiten Fraktion um ein zweifaches AllylAdditionsprodukt handeln muss. Diese Beobachtungen werden durch MS-Spektren bestätigt. Beide Spektren weisen Molekülpeaks (218 m/z (30), 258 m/z (32)) auf, von denen aus die Abspaltung von 15 Masseneinheiten, dies entspricht einer Methylgruppe, beobachtet wird. Die erste Addition ist tatsächlich an der höher substituierten Seite des Ketons erfolgt; bei 30 beweist das Auftreten von drei CH2-Gruppen und einem neuen quatären Kohlenstoff bei 50.8 ppm in NMR-Experimenten diese Vermutung. Auch durch die HMQC-Kreuzpeaks des H-7 mit den Kohlenstoffatomen C-1, C-2(2J), C-3 und C-10 wird die Position der Allylgruppe bewiesen. Weiterführende NMRExperimente zur Bestimmung der relativen Stereochemie der Allyl- zur Vinyl-Gruppe (vgl. Abb. 16) sind an dieser Stelle nicht durchgeführt worden. O
O
O
10 7
1 3
29
+
30
32
Abbildung 16: Allyladdition am Carvon
Die durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgte Reaktion zeigt bereits bei geringem Umsatz neben 30 auch die Bildung von 32. Deshalb ist es nicht verwunderlich, dass für vollständigen Umsatz ca. 1.2 Äquivalente Allylbromid erforderlich sind. Bei der Deprotonierung scheint hohe Regioselektivität erreichbar zu sein; durch den Überschuss an Base wird aber nach erfolgter Erstsubstitution auch die zweite Seite des Ketons angegriffen. Das
2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon
(30)
soll
nun
der
Olefinmetathese zugeführt werden. Die von Calderon 1967 an wolfram- und molybdänhaltigen Katalysatoren entdeckte Olefinmetathese[24] ist heute durch den Einsatz moderner Metall-Carben-Komplexe zu einem breiten Forschungsgebiet 12
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
entwickelt. Der in Abb. 17 dargestellte, allgemeine Mechanismus aus reversiblen [2+2]-Cycloadditionen realisiert neben Polymerisationen auch Kreuz-, Ringöffnungsund Ringschluss-Metathesen. Ra
+
+ Rb
R2
M
R1
Ra
R1
R2
Rb
R
R
R2 M R1
Ra
Rb
Rb
M
R1
Ra
M +
Rb
Ra
R1
Abbildung 17: Prinzip der Olefinmetathese
Intensive Forschung[25,26] hat in den letzten Jahren eine Vielzahl der unterschiedlichsten Katalysatoren hervorgebracht (siehe Abb. 18); erheblichen Fortschritt brachte der Einsatz
von
heterocyclischen
Carbenen[27]
als
Liganden.
Die
Katalysatoren
unterscheiden sich ganz erheblich in ihrer Stabilität und Reaktivität. Stellt z.B. die Arbeit mit 33[28], einem der ersten und populärsten Katalysatoren, höchste Anforderungen an den Operator, so kann ein Grubbs-Katalysator, wie 34, durch einfache Schlenk-Technik gehandhabt werden. Seine Reaktivität reicht aber nicht an die des Molybdän-Carben-Komplexes 33 heran. Eine Mittelstellung in der Reaktivität nehmen Grubbs-Katalysatoren der 2. Generation ein, wie z.B. 35[29,30]. Dank der Imidazoliden-Liganden sind sie wesentlich robuster als 33 und 34. CF3 CF3 O
F3C
Cy Cy Cy
P
CF3 Mo O N
Cl
Ru
Cl Cy 33
P Cy
R N R Cl Ru Cl PCy3
Cy
34
35
Abbildung 18: Eine Auswahl an Metathese-Katalysatoren
Damit scheint der Einsatz von Grubbs-II-Katalysatoren für das vorliegende Problem ideal. Ihre Herstellung kann aus Grubbs-I-Katalysatoren erfolgen, indem man einen 13
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Phosphinliganden am Ruthenium durch in situ generiertes Carben austauscht. Das erforderliche Imidazolium-Salz wird hier nach Arduengo[31] durch Kondensation von Glyoxal und Ethylendiaminen erhalten. Da aber 34 als Ausgangsverbindung für die Katalysator-Herstellung recht teuer ist, erscheint es am einfachsten eine von Grubbs[32] beschriebene in situ Generierung eines Imidazoliden-stabilisierten Ruthenium-CarbenPräkatalysators (40)[32] nach der in Abb. 19 dargestellten Sequenz anzuwenden. Da zur Präparation von Grubbs eine Dry-Box benutzt wurde, sind hier die Edukte und Reagenzien vor der Verwendung an der Ölpumpe getrocknet und dann mit Argon gespült worden. Dem Protokoll folgend werden in einem Schraubdeckelgefäß ((paraCymen)RuCl2)2 (37), Bis(mesitylen)imidazolium-Chlorid (36) und Natrium-tertButylat in n-Hexan suspendiert, das Substrat 30 sowie tert-Butylacetylen (39) addiert und 10 h bei 100° C gerührt. Cl N
Mes
N
H
Mes Cl Ru Cl 40
36 Na-tert-Butylat
39
N
N
37
Cl Cl Ru N
36b
N 38
Abbildung 19: in situ Metathese-System
Im
1
H-NMR des Rohproduktes deuten drei Singuletts, die unterschiedlichen
Isopropyliden-Gruppen zugeordnet werden, auf drei Verbindungen hin. Bildet man das Verhältnis aus olefinischen und aliphatischen Protonen, so findet man fünf bis sechs olefinische und 14 aliphatische Protonen, während das Edukt ein Verhältnis von acht zu 14 aufweist. Dies kann auf eine teilweise erfolgte Metathese hindeuten, da durch sie Olefin-Protonen in Form von Ethen verloren gehen. Das Chromatogramm einer GCMSD-Analyse weist das Rohprodukt ebenfalls als Dreistoff-Gemisch (64/29/7) aus. Die 20 eV Ionisationsspektren sind nur für die beiden 14
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Hauptfraktionen aussagekräftig, denn für die kleinste Fraktion wird nur eine unzureichende Intensität im Detektor erreicht. Leider handelt es sich bei den Hauptfraktionen zwar nicht um Edukt (6.35 min) - die Retentionszeiten (1.Fr.: 8.13 min, 2. Fr.: 7.73 min) sind ca. 2 min länger - aber dennoch um Verbindungen mit 218 Masseneinheiten
und
damit
nicht
um
Metathese-Produkte.
Durch
Flash-
Chromatographie kann nur eine Fraktion isoliert werden; sie zeigt im 1H-NMR dieselben drei Singuletts wie das Rohprodukt, aber das Verhältnis der olefinischen zu aliphatischen Protonen entspricht jetzt dem des Eduktes. Das Auftreten von drei Verbindungen im GCMSD kann durch Ruthenium-katalysierte DoppelbindungsIsomerisierungen erklärt werden, was das sehr ähnliche Laufverhalten auf der Flüssigkeitssäule verständlich macht. Eine Trennung der drei Substanzen ist durch Flüssigkeitschromatographie nur sehr schwer möglich. Durch mehrfache Wiederholung des Trennvorganges wurde aber schließlich doch das Isomer 41 in 14 %iger Ausbeute isoliert (vgl. Abb. 20). O
O
10 7
1
Ru-kat. 3
30
41
Abbildung 20: Ru-katalysierte Bindungsisomerisierung
Weitere Standardlösungsmittel beim Arbeiten mit Grubbs-Katalysatoren sind Toluol und Methylenchlorid. In der Hoffnung, die Geschwindigkeit der Metathese-Reaktion gegenüber der Isomerisierung zu erhöhen, sind auch diese eingesetzt worden. Während in Toluol kaum Umsatz erzielt werden kann, hat der Einsatz von CH2Cl2 eine drastische Änderung zur Folge: Durch GCMSD werden vier Fraktionen identifiziert, wobei die erste mit einem Anteil von 11 % eine geringere Retentionszeit (5.09 min) als das Edukt aufweist und ihr schwerstes Massenfragment bei 190 m/z liegt, was auf die Abspaltung eines Ethens pro Molekül hindeutet. Die zweite Fraktion (10%) hat mit 6.27 min annähernd die gleiche Retentionszeit wie das Edukt 30 (6.35 min) bzw. das Isomer 41 (6.34 min). Auch das Massenspektrum mit 218 m/z ist dem von 30 und 41 ähnlich. Die Hauptfraktion wird nach 7.68 min beobachtet und hat einen Anteil von 65 %, die letzte Fraktion folgt mit 9 % nach insgesamt 8.05 min. Beide Fraktionen weisen ebenfalls Fragmente mit 218 m/z auf, sie sind demnach wahrscheinlich auch Isomere von 30. 15
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Durch Chromatographie kann nur die Hauptfraktion rein isoliert werden. Das 1H-NMRSpektrum weist im Olefinbereich vier Signale auf und ist damit im Vergleich zum Edukt stark verändert. Zwei 1H-Singuletts bei 4.78 ppm und 4.85 ppm können der Isopropyliden-Gruppe zugeordnet werden, die beiden anderen Signale sind 1H-Dubletts von Dubletts mit sehr kleinen Kopplungskonstanten von nur 3.0 und 2.5 Hz. Das HMQC-Spektrum zeigt, dass sie zu einer CH2-Gruppe gehören, die bei so tiefem Feld liegt, dass es sich um eine Methyliden-Gruppe handeln muss. Ein weiteres neues Signal im 1H-NMR-Spektrum ist ein 3H-Dublett bei 1.11 ppm, das zu einer Methylgruppe gehört. Mit diesen Informationen ergibt sich für das Isomer von 30 die in Abbildung 21 gezeigte Struktur 42, die durch HMCQ- und HMBC-Spektren bestätigt wird. Das Vorliegen eines Isomers von 42, bei dem Methyliden- und Methylgruppe vertauscht sind, kann durch Kreuzpeaks im H,H-COSY ausgeschlossen werden, da die Methylidengruppe nur mit dem Proton H-7a und die Methylgruppe nur mit den Methylenprotonen H-3 Kopplungen zeigt. Die Stereochemie an C-2 ist an dieser Stelle nicht bewiesen worden; es wird aber von einer zur Vinylgruppe trans-selektiven Allyladdition ausgegangen. Obwohl offensichtlich eine Cyclisierung herbeigeführt und das Produkt 42 mit 65 %iger Ausbeute isoliert werden konnte, ist die beobachtete Ringschlussisomerisierung in Bezug auf den angestrebten Aufbau des Östrongerüstes nicht befriedigend. O
O
10 7
1
Ru-kat.
3
30
42
Abbildung 21: Ringschluss-Isomerisierung von 30
Auf Grund dessen wurde die Arbeit mit in situ Metathese-Katalysatoren aufgegeben und der Grubbs-I-Katalysator 34 wurde zu weiteren Metathese-Experimenten eingesetzt. Bei Versuchen sowohl in Toluol als auch in CH2Cl2 konnten in 1H-NMRSpektren jeweils nur 10 – 15 % des Isomers 41 neben mindestens 70 % Edukt 30 identifiziert werden. Wird schließlich doch der reaktivere Grubbs-II-Katalysator 35 direkt eingesetzt, können nach Aufarbeitung vier Fraktionen durch FlashChromatographie erhalten werden. Die erste Fraktion wird als Edukt identifiziert. Die 16
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
verbleibenden drei Fraktionen werden durch 1H-NMR als Mehrstoffgemische von bisher unbekannten Verbindungen ausgewiesen. Interessanterweise gleichen sich die Spektren der drei Fraktionen sehr. Da sie durch Chromatographie nicht weiter aufgetrennt werden konnten und GCMSD keinen Aufschluss brachte, war eine Derivatisierung der naheliegende Analyseschritt. Durch Zugabe von 2,4-Dinitrophenylhydrazin in eine schwefelsaure, ethanolische Lösung einer der Metatheseprodukt-Fraktionen kann durch spontane, intensive Gelbfärbung auf erfolgreiche Hydrazonbildung geschlossen werden. Durch Dünnschicht-Chromatographie können nun aus ehemals einem Spot vier Fraktionen identifiziert werden. Die Isolierung der einzelnen Substanzen gelingt weder durch Chromatographie noch durch Kristallisation. An dieser Stelle ist die Arbeit mit der Modell-Substanz 28 eingestellt worden. Wird das aus einem Domino-Prozess aus Heck-Reaktion, Michael-Addition und Aldolkondensation hervorgegangene Phenanthrenon 1 analog zum Carvon (28) mit Vinylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Kupferiodid-Dimethylsulfid-Komplexes und DMPU umgesetzt, so werden nach Aufarbeitung und Chromatographie zwei Fraktionen erhalten. Eine davon enthält in 67 %iger Ausbeute ein stereoisomeres Gemisch aus zwei 1,4-Additionsprodukten; die andere Fraktion ist der in Abb. 22 dargestellte durch 1,2-Addition gebildete Vinylalkohol 43. Das 1H-NMR-Spektrum von 43 zeigt die beiden Signale der Vinylgruppe bei 5.16 ppm als Dublett von Dubletts von Dubletts und bei 5.99 ppm als Dublett von Dubletts, sonst sind keine signifikanten Änderungen eingetreten. Die Signale des Aromaten sind nahezu unverändert. Durch die Umwandlung des Carbonyls in einen Alkohol ist das Singulett nun im hohen Feld bei 76.7 ppm zu finden. Durch die im HMBC beobachteten Kreuzpeaks der Vinylgruppe mit C-3 wird die 1,2-Addition bewiesen. Da eine Trennung der Isomere 44a und 44b aus der Hauptfraktion durch weitere Chromatographie schwer möglich erscheint, zum Bestimmen der Konfiguration aber reine Proben erforderlich sind, wird fraktionierte Kristallisation angeschlossen. Im Gegensatz zum Keton 29 wird hier auch in der Siedehitze keine Epimerisierung beobachtet. Die Isomere liegen vor der Kristallisation in einem Verhältnis von 2 (44a) zu 1 (44b) vor. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus iso-Propanol kann das Hauptisomer in reiner Form erhalten werden. Die dabei erzielte Anreicherung des
17
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
zweiten Isomers in den Mutterlaugen reicht aus, um es ebenfalls durch mehrfaches Umkristallisieren aus iso-Propanol isomerenrein zu erhalten. O 4 5
H
1
6
H O
10 8
9
1
H H
O
O
OH
H
H
+
+
H
O
O
O
43 (7 %)
H
44a
44b
Abbildung 22: Vinyladdition am Phenanthrenon 1
Die Isomere sind anhand ihrer Schmelzpunkte gut unterscheidbar, es werden 159° C für das Hauptisomer 44a und 102 – 103° C für 44b gemessen. Während die
13
C-NMR-
1
Spektren nahezu deckungsgleich sind, kommt es im H-NMR-Spektrum zu einigen Verschiebungen. Die Protonen neben den zwei neuen Stereozentren – die Reihe H-10, H-10a, H-1 und H-2 – sind, wie zu erwarten, am stärksten verschoben. Für die Protonen H-1 und H-2 gilt dies besonders, sie sind für das Hauptisomer 44a in einem 2HMultiplett bei 2.68 – 2.76 ppm zu finden, bei 44b wird H-1 dagegen bei 1.86 ppm als Dublett von Dubletts und H-2 bei 2.26 – 2.32 als 1H-Multiplett registriert. Durch Überlagerung der Spinsysteme sind keine Kopplungskonstanten zugänglich, daher kann eine Bestimmung der Konfiguration nach der Karplus–Beziehung nicht vorgenommen werden. Auch ein 2D-NOE-Differenzspektrum vom Hauptisomer 44a ist auf Grund zu vieler Überlagerungen in Bezug auf die relative Konfiguration von H-1 zu H-2 und von H-1- zu H-10a nicht auswertbar. Um trotzdem Informationen über die Stereochemie der Cuprat-Addition an 1 zu erhalten, sind einzelne Einstrahl-Experimente an 44b, bei dem die Signale im 1H-NMR wesentlich separierter vorliegen, durchgeführt worden: Aus der Kristallstrukturanalyse ist bekannt, dass bei 1 die Ringe B und C transverknüpft vorliegen. Nimmt man an, dass in einem Enantiomer das Proton H-4a axial 18
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
oberhalb der B,C-Ringebene liegt, so muss H-10a axial unterhalb der Ebene liegen. Daher wird auch zwischen H-10a und H-4a kein NOE-Effekt beobachtet (vgl. Tabelle 1); wohl aber bei H-1 und H-4ax, was nur zu verstehen ist, wenn auch sie axial unterhalb der Ebene angeordnet sind. Diese Konfiguration wird durch Einstrahlung auf H-1 bestätigt, denn H-1, als axial oberhalb der Ebene liegend, erhält Antwort von H-10ax, H-4a nicht aber von H-10a, was bei einer äquatorialen Position zu erwarten wäre. Im Isomer 44b ist demnach die Vinylgruppe so addiert worden, dass H-4a zu H-10a und dieses wiederum zu H-1 trans-ständig ist, das entspricht exakt der angestrebten relativen Konfiguration eines Östron-Gerüstes. Da die Protonen der Methylgruppe sowohl bei H-1 als bei H-2 einen NOE-Effekt zeigen, ist bei axialer Anordnung von H-1 die Methylgruppe äquatorial substituiert. Dies wird durch den beobachteten NOE-Effekt von H-2 auf H-1’ bestätigt. Demzufolge sind Vinylgruppe und Methylgruppe axial angeordnet. Da bei der geplanten Allyladdition Deprotonierung zum Enolat und damit Aufhebung der Chiralität an C-2 erfolgt, stellt die bei 44b vorerst „falsche“ Konfiguration an der Methylgruppe für die Östron-Synthese kein Problem dar.
Tabelle 1: Ergebnisse der NOE-Differenzspektroskopie von 44b
Einstrahlung
Antwort
H-10ax
H-4a, H-10ax, H-1’, H-2a’, (Me?) H-1, H-4a, H-10äq
H-10äq
H-9, H-10a, H-1’
H-10a
H-2, H-4ax, H-1’
Me
H-1, H-2
H-1’
H-1, H-2, H-10a
H-2a’
H-1, H-2b’
H-2b’
H-1’, H-2a’
H-1
H-4a
O H-1 CH3 HC H-10a
H-2 CH2
19
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Wird eine diastereoisomerenreine Probe von 44b in Toluol und tert-Butanol mit Kalium-tert-Butylat
versetzt
und
Allylbromid
addiert,
so
werden
nach
1
Chromatographie zwei Fraktionen erhalten. Das H-NMR-Spektrum weist die erste Fraktion als Allyladditionsprodukt 45 aus. Die zweite Fraktion ergibt, auch wenn sie nur
Edukt
enthält,
eine
erfreuliche
Überraschung.
Durch
die
unter
den
Reaktionsbedingungen eingetretene, vollständige Epimerisierung an C-2 wird die Stereochemie von 44a bewiesen. Im Spektrum sind anhand der charakteristischen Dubletts der Methyl-Gruppen 44a und 44b eindeutig identifizierbar. Da aber die Konfiguration der Vinylgruppe bei der Allylierung nicht verändert worden sein kann, ergibt sich für ihre Addition eine gute bis sehr gute Chemoselektivität, die isolierten Isomere unterscheiden sich lediglich in der Konformation der Methylgruppe, was ihre Trennung unnötig macht.
O
O
H
H
?
H
H
H O
O
O
44b
H O
45
46
Abbildung 23: Allyladdition und Metathese
Solange die Olefinmetathese von 30 nur Ringschlussisomerisierung liefert, wird auf die vollständige Charakterisierung von 45 verzichtet; es ist ausschließlich eine Substanzprobe für ein Metathese-Experiment hergestellt worden (vgl. Abb. 23). Wird diese Probe von 45 in Methylenchlorid gelöst, mit dem Grubbs-II-Katalysator 35 versetzt und 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, so kann durch angeschlossene Chromatographie keine Fraktion erhalten werden, die durch ein entsprechendes Verhältnis von olefinischen zu aliphatischen Protonen auf Ringschluss-Metathese hindeutet. Daher sind weitere Bemühungen zur D-Ringannellierung am Phenanthrenon 1 einer zukünftigen, ausführlichen Optimierung des abschließenden Rutheniumkatalysierten Ringschlusses vorbehalten.
20
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
2.3. Makrocyclisierung über Heck-Reaktionen 2.3.1
Problemstellung und Synthesestrategie
Die intramolekulare Heck-Reaktion wird seit den frühen 80-iger Jahren auch zum Aufbau von großen Ringen benutzt. Aryl- oder Alkenylhalogenide an einem Ende werden unter Palladium(0)-Katalyse mit terminalen Olefinen am anderen Ende eines Moleküls CC-verknüpft (siehe Abb. 24). Eine der ersten Synthesen nutzt noch ein Äquivalent des Pd-Katalysators[33], heute sind dagegen 3 bis 5 mol% ausreichend. Durch Anwendung von Jeffery-Bedingungen[34] sowie durch Arbeiten im Hochverdünnten aber auch durch Verwendung von Festphasen[35] ist die Heck-Reaktion zu einer effektiven Methode für Makrocyclisierungen entwickelt worden[36,37,38]. Allen Synthesen ist gemeinsam, dass zuerst ein relativ komplizierter Vorläufer synthetisiert werden muss, den es dann zu cyclisieren gilt. O
O
O
HO +
O
O
Br 20
21
O
O
46
Abbildung 24: Makrocyclisierung durch vierfache Heck-Reaktion
Im Rahmen der in Kapitel 1 diskutierten Domino-Prozesse zum Aufbau eines SteroidGerüstes, konnte von Grundt nicht nur der „einfache“ Makrocyclus 21 isoliert werden, er beschreibt auch die Bildung des 26-iger Carbocyclus 46, der aus zwei Einheiten von 20 hervorgegangen ist (vgl. Abb. 24) und mit respektabler Ausbeute von 17% erhalten wird. Bei genauer Betrachtung dieser Reaktion stellt dies einen neuen Ansatz zum Aufbau von Makrocyclen dar. Durch den Einsatz von einem einzigen Vorläufer in zwei sukzessiven
Reaktionen
wird
der
synthetische
Aufwand
für
symmetrisch
funktionalisierte, große Ringe gesenkt. Das Piktogramm der Abbildung 25 zeigt im linken Teil schematisch die Bildung der Cyclen 21 und 46. Neben der erwünschten Cyclisierung wird durch intermolekulare Kupplung gefolgt vom Ringschluß auch ein doppelt so großer Cyclus erhalten. Die 21
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
rechte Seite des Piktogramms verdeutlicht, wie man durch Kombination von je zwei Einheiten mit zwei gleichen Funktionalitäten im Molekül eine Vorstufe erhält, die nun die analoge Sequenz wie 21 und 46 eingehen können sollte.
+
X
X
X
O
O +
X
O
OH
OH
OH
O
O
O
O
O
+ HO
O +
X HO
O X = Halogenid = beliebiger Aromat = beliebige Kette
Abbildung 25: Strategien zur Makrocyclisierung
Wenn diese Überlegungen realisierbar sind, dann gelänge durch die Kombination von jeweils zwei Syntheseeinheiten der Aufbau von großen, symmetrischen Ringen durch vier analoge Domino-Reaktionen in einem präparativen Schritt.
2.3.2.
Makrocyclisierung durch vierfache Heck-Reaktion
Die im obigen Piktogramm geplante Makrocyclisierung stellt nur dann einen Vorteil gegenüber etablierten Methoden dar, wenn die Eduktsynthese kürzer und preiswerter ist als die der sonst benötigten, langkettigen Vorläufer. Die strukturell einfachsten Diiodarylverbindungen sind Diiodbenzole, sie können durch Sandmeyer-Reaktionen aus Dianilinen bzw. Iodanilin (22) erhalten werden, sind aber auch kommerziell erhältlich. Als Diallylalkohole können Di(hydroxyallyl)-benzole, die durch Vinyladdition an Benzoldicarbaldehyde zugänglich sein sollten, dienen. Versetzt man dazu eine Lösung von Phthalsäuredicarbaldehyd (47) in THF bei Raumtemperatur mit Vinylmagnesiumbromid-Lösung, so kann nach einer Reaktionszeit von 12 h durch Hydrolyse 22
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48) freigesetzt werden (vgl. Abb. 26). Die sowohl vinylals auch benzylständigen Alkohole sind aber so säureempfindlich, dass bei Hydrolyse mit Ammoniumchlorid kein Produkt erhalten wird; 1H-NMR-Spektroskopie deutet eher auf höhermolekulare Polymerisationsprodukte hin. Wird dagegen mit milderem Diammonium-hydrogenphosphat hydrolysiert, so zeigt das
1
H-NMR-Spektrum
eindeutig die Reaktion des Dialdehyds zu 48a/b, denn statt des 2H-Aldehyd-Signals werden die komplizierten Multipletts der sechs Vinylprotonen und die der Hydroxygruppen beobachtet. OH
OH
H O O
CH2CHMgBr
+
THF
OH 48a (racem)
H 47
OH 48b (meso)
Abbildung 26: Zweifache Vinyl-Addition
Durch Flash-Chromatographie werden zwei analytische Proben mit unterschiedlichen Retentionsfaktoren von Rf (KG, MTBE/PE 1/1) = 0.52 und 0.45 erhalten, die durch NMR-Untersuchung
als
Stereoisomere
des
1,2-Di(hydroxyallyl)-benzols
(48)
identifiziert werden. Ein Nebenprodukt, das mit ca. 10 % im 1H-NMR-Spektrum beobachtet werden kann, ist nicht weiter untersucht worden. Jedoch wird bei der ähnlichen Reaktion von 47 mit Diethylzink die Bildung von 21 % 3-Ethyl-2-oxaindan1-ol beschrieben[39]. Analog kann auch hier das aus dem Dialdehyd 47 entstandene Magnesiumalkoholat an den verbleibenden Aldehydkohlenstoff nukleophil unter Bildung von Halbacetalen als Nebenprodukte addieren. Da durch die zweifache Addition an das prochirale Substrat 47 racem- (48a) und mesoForm (48b) entstehen, soll an dieser Stelle überlegt werden, welche der beiden Proben die racem- bzw. meso- Form enthält. Die Derivatisierung zu den Acetoniden 49a und 49b sollte eine spektroskopische Unterscheidung ermöglichen. Definitionsgemäß weist nur die meso-Form eine Spiegelachse auf, wodurch die diastereotopen Methylgruppen des Acetals 49b magnetisch inäquivalent sein müssten. Im Gegensatz dazu dürften bei der racem-Form 49a die Protonen magnetisch äquivalent sein und damit im NMRExperiment nicht unterscheidbar. In der Säureempfindlichkeit der Diallylalkohole 48a und
48b
liegt
begründet,
dass
eine
einfache
Acetalisierung
durch
para23
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Tolylsulfonsäure-katalysierte Reaktion in Aceton[40] nicht gelingt. Wesentlich mildere Bedingungen können bei einer Umacetalisierung[41] realisiert werden: mit 2,2-Dimethoxypropan in Aceton und 10 % Pyridinium-para-tolylsulfonat werden die in Abbildung 27 abgebildeten Acetonide erhalten. Tatsächlich unterscheiden sich die Methylgruppen der meso-Form (49b) im 1H-NMR-Spektrum, während die der racemForm (49a) magnetisch äquivalent sind. Auf eine vollständige Charakterisierung des Acetonides 49b ist verzichtet worden. Die EI-Massen-Spektren zeigen keinen Molekülpeak (230 m/z) aber einen um 58 m/z erniedrigten Peak bei 172 m/z, was einer Abspaltung von Aceton entspricht. Damit ist gesichert, dass die erste Fraktion der Vinyladditions-Reaktion racemisches 1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48a) und die zweite Fraktion die meso-Form 48b enthält.
OH O OH 48a
O
49a
OH O O OH 48b
7.0
6.5
6.0
49b
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
(ppm)
Abbildung 27: Acetonide des 1,2-Di(hydroxyallyl)benzols (200 MHz)
1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48) wird als Gemisch der Isomeren in ersten Versuchen unter Hochverdünnung (0.025 M – 0.008 M) mit para-Diiodbenzol (50) sowie 5 % Palladiumacetat, Triethylamin und Lithiumchlorid in DMF umgesetzt. Die erwarteten Ringsysteme konnten auf diese Weise nicht isoliert werden, obwohl die 1H-NMRUntersuchung eindeutig eine Heck-Reaktion durch Propylon-Gruppen anzeigt. 24
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Chromatographisch können keine niedermolekularen Fraktionen erhalten werden. Daraufhin wird ortho-Diiodbenzol (14) eingesetzt, um die Reaktionszentren näher zusammenzubringen. Aber auch hier wird ausschließlich polymeres Material isoliert. Da eine Reaktion mit diesen Substraten offensichtlich nur Polymere hervorbringt, soll der analog zum 1,2-Di(hydroxyallyl)-benzol (48) aus Isophthalsäuredicarbaldehyd (51) hergestellte Diallylalkohol 52 in einer Makrocyclisierung getestet werden. Durch diesen Wechsel wird die Kettenläge der intermediär gebildeten Vorstufe (siehe Piktogramm, Abb. 24) von 10 auf 13 Kohlenstoffe erhöht und entspricht damit dem System von Grundt. Die Isomere von 51 sind sich nicht so ähnlich wie die von 48, so dass durch Flash-Chromatographie keine Trennung von meso- und racem-Form erreicht wird. O
O
H
H 51
OH
OH
I I
52 (88 %)
50
14 I
I
O
I
O
O
O
O
O
O
+ O O
O
53 (2%)
I
54 (5%)
55 (11%)
Abbildung 28: Makrocyclisierung von Dihydroxyallylbenzolen
25
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Wird 1,3-Di(hydroxyallyl)-benzol (37) mit einem Äquivalent 1,4-Diiodbenzol (50), 5% Palladiumacetat und acht Äquivalenten Triethylamin in DMF (0.013 M) 2 d bei 100° C gerührt, so ist das 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes dem der Umsetzung mit 48 sehr ähnlich. Doch können hier durch mehrfache Flash-Chromatographie das Diiodid 54 zu ca. 5% und der Cyclus 53 zu 1% isoliert werden. Die NMR-Spektren des 26-iger Carbocyclus 53 sind von der C2v-Symmetrie des Moleküls geprägt. Charakteristisch dafür ist, dass im Alkylbereich nur zwei 2H-Multipletts beobachtet werden, die eine für Arylpropanone typische Triplettgrobstruktur zeigen. Auch der Aromatenbereich weist nur die Signale der Spinsysteme von einem halben para- und einem meta-substituierten Benzolring auf, dabei wird der para-Ring durch nur ein Singulett wiedergegeben. Das NMR-Experiment (vgl. Abb. 29) kann nicht klären, um welche Ringgröße es sich handelt. Dies gelingt mit Hilfe der MS-Spektroskopie, denn durch den intensitätsschwachen Molekülpeak bei 512 m/z wird ein 26-gliedriger Carbocyclus 53 identifiziert. Darüberhinaus ist die Abspaltung von zweimal 18 Masseneinheiten zu beobachten, was auf Wasser-Abspaltungen und damit auf intramolekulare Aldokondensationen hindeutet.
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
O
O
O
O
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
(ppm)
Abbildung 29: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]-dibenzena2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53) (500 MHz)
26
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Das 1H-NMR-Spektrum des Diiodides 54 ist im Prinzip identisch mit dem des Makrocyclus 53, nur wird der para-Ring in Form zweier 2H-Dubletts mit doppelter Intensität registriert. Das MS-Spektrum zeigt keine Wasserabspaltung, sondern nach dem Molekülpeak (594 m/z) die Eliminierung eines Iodatomes (467 m/z). Neben 53 und 54 können keine weiteren niedermolekularen Fraktionen identifiziert werden; ein 1:1Reaktionsprodukt wird nicht beobachtet. Die
auf
Grund
der
geringen
Ausbeuten
durchgeführten,
ausgiebigen
Optimierungsversuche zeigen, dass sowohl die Verwendung anderer Lösungsmittel (z.B. DMSO) als auch alternativer Basen wie Na2CO3 oder Hünigbase und die Anwendung von Reaktionsbedingungen nach Jeffery[34] keinen signifikanten Einfluss auf die Ringbildung haben. Auch die kontinuierliche Zugabe einer Lösung des Diallylalkohols 52 und/oder des Diiodbenzols 50 zur Reaktionslösung bei unterschiedlichsten Flussraten hat keine Optimierung zur Folge. Während bei einer klassischen
Makrocyclisierung
durch
hohe
Verdünnungen
intermolekulare
Nebenreaktionen zurückgedrängt werden können, scheint hier dieses Prinzip nur bedingt zu funktionieren, da durch intermolekulare Reaktionen erst die zu cyclisierende Vorstufe gebildet werden muss. Anhand der in 1H-NMR-Spektren der Rohprodukte vorhandenen breiten Multipletts im Alkylbereich, die den CH2-Gruppen der PropylonGruppe zugeordnet werden, kann auf vollständige Heck-Reaktion geschlossen werden. Durch anschließende Chromatographie werden aber neben wenig 53 und 54 hauptsächlich polymere Fraktionen erhalten. Ein Maximum von 2 % Ausbeute des 26-iger Carbocyclus 53 kann durch zweitägiges Rühren einer 0.008 M DMF-Lösung mit 5% Palladiumacetet, einem Äquivalenten Lithiumchlorid und acht Äquivalenten Triethylamin bei 100° C erreicht werden. Die Verwendung von 1,3-Di(hydroxyallyl)-benzol (52) an Stelle seines 1,2-Isomeres 48 führt nicht nur mit 50, sondern auch mit ortho-Diiodbenzol (14) zu interessanten Ergebnissen. Unter den oben beschriebenen, optimierten Bedingungen gelingt nach der Reaktion von 52 mit 14 die Isolierung des in Abbildung 30 dargestellten 22-gliedrigen Ringes 55.
27
Theoretischer Teil
8.5
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
8.0
7.5
7.0
6.5
O
O
O
O
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
(ppm)
Abbildung 30: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]-dibenzena2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55) (500 MHz)
Das MS- und auch das
1
H-NMR-Spektrum des 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]-
dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecans (55) sind dem des 26-iger Carbocyclus 53 sehr ähnlich. Auch hier führt die C2v-Symmetrie des Ringes zur Reduzierung der Signalanzahl im 1H-NMR. Der ortho-substituierte Benzolring wird allerdings in Form zweier 4H-Multipletts und nicht als 8H-Singulett wiedergegeben. Bei der Kombination des 1,3-Di(hydroxyallyl)-benzols (37) mit ortho-Diiodbenzol (14) können keine weiteren Produkte isoliert werden. Alle unter NMR-Kontrolle durch FlashChromatographie erhaltenen Fraktionen weisen höhermolekulare Produkte auf. Der 22-gliedrige Carbocyclus 55 kann mit 11 %iger Ausbeute isoliert werden, daraus ergibt sich für die vier in der Eintopfreaktion realisierten CC-Verknüpfungen eine effektive Ausbeute von 60%. Es erscheint an dieser Stelle nicht sinnvoll, weitere Kombinationen aus Diiodbenzolen mit Dihydroxyallylbenzolen zu testen. Die durch Chromatographie erhaltenen Öle der Makrocyclen 53 und 55 sind durch sehr langsames, zum Teil tagelanges Eindampfen von Methylenchlorid- und iso-PropanolLösungen zur Kristallisation gebracht worden. Dabei konnten sowohl der 22-iger (55) als auch der 26-iger Carbocyclus (53) Kristalle für die Röntgenstrukturanalyse liefern. Beim 26-iger Cyclus (53) war es nötig, mehrfach einen Teil der Kristalle der Mutterlauge zu entnehmen und den verbliebenen Rest wieder in Methylenchlorid zu 28
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
lösen. Gibt man dann die zuvor entnommenen Kristalle wieder zu, so erhält man nach entsprechend häufiger Wiederholung für Röntgenstrukturanalyse ausreichend große Kristalle.
2.4.
Zusammenfassung und Ausblick
Die trans-Anellierung zum Aufbau von Hydrindanen, wie sie in der Naturstoffchemie z.B. bei Terpenen und Steroiden häufig auftritt, ist von α,β-ungesättigten Cyclohexanon-Derivaten ausgehend ein bisher unbefriedigend gelöstes Problem. Viele Cyclisierungs-Sequenzen können dabei nur cis-verknüpfte Hydrindane liefern. Der hier entwickelte Ansatz beruht auf drei Syntheseschritten, wobei die trans-Selektivität durch zwei aufeinander folgende Additionen erreicht wird. Leider ist der abschließende Schritt
einer
Olefinmetathese
bisher
nicht
befriedigend
gelungen.
An
der
Modellsubstanz, dem R-(-)-Carvon (28), ist Cycloisomerisierung zu dem Hydrindan 42 herbeigeführt worden (vgl. Abb. 31); damit ist der Aufbau des Östron-Gerüstes durch die vorgestellte Methode prinzipiell möglich, allerdings mit zusätzlicher Methyl- und Methyliden-Gruppe am Fünfring. O
i. CH2CHMgBr ii. BrCH2CHCH2 iii. Ru-kat.
27%
28
O
42
Abbildung 31: Fünfringanellierung am Modell
Mit dem regen Forschungsaufwand zur Entwicklung von leistungsfähigeren MetatheseKatalysatoren kann man jedoch zuversichtlich sein, dass in Zukunft die angestrebte Metathese realisierbar wird. Beispielsweise sind kurz nach Abschluss der hier vorgestellten,
präparativen
Arbeit
phosphanfreie,
durch
Chromatographie
recyclisierbare Katalysatoren[42,43] vorgestellt worden, die den Grubbs-II-Katalysator in ihrer Reaktivität noch übertreffen sollen.
29
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Durch Arbeiten unter hohen Verdünnungen konnten in einem präparativen Schritt gleichzeitig
vier
Domino-Prozesse
aus
Heck-Reaktion
und
Doppelbindungs-
isomerisierung realisiert werden. Mit der Synthese des 22-gliederigen Makrocyclus 1,9[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]-dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55) und des 26-gliederigen
Makrocyclus
1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]-dibenzena-2,8,10,16-
tetraoxa-cyclohexadecan (53) sind eindrucksvolle Vertreter aus der Stoffklasse der Cyclophane hergestellt worden. Nur selten gelingt es, Ringsysteme in der Größe und von solcher Flexibilität wie 53 und 55 zu kristallisieren. Hier konnte dies durch sehr langsames Wachstum aus iso-Propanol/Methylenchlorid Gemischen erreicht werden; die Ergebnisse sind in den folgenden Abbildungen 32 und 33 dargestellt.
Abbildung 32: 22- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,1] dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55)
30
Theoretischer Teil
2. Allylalkohole in der Heck-Reaktion
Abbildung 33: 26- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,4]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (53)
Der künftige Einsatz von 53 und 55 als Modellsubstanz, z.B. zum Simulieren von p-Wechselwirkungen, wie sie beim Transport von Kalium oder Neurotransmittern durch Membrankanäle auftreten, ist denkbar[44]. Auffallend ist auch die Analogie zu Kronenethern. Bereits die Struktur des Makrocyclus 53 zeigt durch die Aufnahme von Methylenchlorid in seiner Mitte komplexierende Eigenschaften, die durch Modifizierung, wie z.B. Reduktion der Carbonyle zu Alkoholen, gesteigert werden könnten.
31
Theoretischer Teil
3.
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
3.1.
Einleitung
Durch unvollständige Verbrennungen, wie beispielsweise Wald- oder Hausbrand, in Großfeuerungsanlagen und Verbrennungsmotoren aber auch beim Kochen, Grillen, Räuchern und Rauchen, werden polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) gebildet, so dass diese heute nahezu in unserer gesamten Umwelt anzutreffen sind[45,46,47,48]. Schon Ende des 18. Jahrhunderts brachte der Arzt Sir Percival Pott häufige Hodenkrebserkrankungen von Schornsteinfegern mit der erhöhten Exposition durch Russ in Verbindung[49], was 1915 von Yamagiwa und Ichikawa durch die klinische Erzeugung von malignen Hauttumoren bei Kaninchen durch Steinkohlenteer gestützt wurde[50]. Als 15 Jahre später auch mit Dibenz[a,h]anthracen bei Versuchstieren Hautkrebs erzeugt werden konnte[51], war bewiesen, dass die durch Pyrolyse gebildeten PAKs erhebliche Cancerogenität besitzen. Während bei einigen PAKs (56, 57, 58) keine cancerogene Aktivität nachweisbar ist, geht von anderen - u.a. 3, 59, 60 erhebliches Gefahrenpotential aus, eine Auswahl ist in Abbildung 34 dargestellt.
Benzo[b]chrysen (56) 12 11 10 9 8 7
12a
6
5a
5
Coronen (58)
1
10b 12b 12c 10a 6a
4,7-Dimethyl-benzo[a]anthracen (57)
2 3a
3
4
Benzo[def]chrysen (3)
7,12-Dimethyl-benzo[a]anthracen (59)
Naphtho[def]chrysen (60)
Abbildung 34: Ausgewählte PAKs
Einer der cancerogensten und gleichzeitig häufig gebildeten PAKs ist das Benzo[def]chrysen, das auch als Benzo[a]pyren (B[a]P, 3) bezeichnet wird[52]. Wegen 32
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
seiner charakteristischen Fluoreszenz ist es gut nachweisbar und konnte bereits 1933 im Grammaßstab aus Steinkohlenteer isoliert werden[51,53]. Dies führte schon früh dazu, dass B[a]P (3) als Prototyp der PAKs angesehen wurde und z.B. Umweltbelastungen mit PAKs meist auf B[a]P (3) als Standardsubstanz umgerechnet werden. Trotz der geringen Akkumulation von dermal aufgenommenem B[a]P (3) bei Mäusen - bis zu 90 % der aufgenommenen Menge können unverändert wieder ausgeschieden werden - sind 8 bis 64 µg pro Woche ausreichend, um eine erhebliche Tumorbildungsrate auszulösen. Denn in der Zelle wird B[a]P (3) durch Oxidasen und Oxygenasen schrittweise in 7,8-Dihydroxy-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydro-benzo[a]pyren (62) (zur Nummerierung des B[a]P siehe Abb. 34) umgewandelt[54], welches wahrscheinlich durch nukleophile Öffnung des Epoxides kovalent an das Amin eines Guanins gebunden wird (vgl. Abb. 35). Auch durch Ein-Elektronen-Oxidation von B[a]P (3) ist eine direkte Addition an Nukleobasen möglich[55]. Beides kann zu schweren Fehlern oder Störungen der DNA-Replikation und damit zu Krebs führen[56]. O
N
HN N
NH
HN O
HO
HO
HO OH
61
OH
62
Abbildung 35: Reaktion mit der DNA
Mit den heute zur Verfügung stehenden Analysemethoden lassen sich viele PAKs in Umweltproben erkennen[57,58]. Obwohl man z.B. in der Stadtluft 120 PAKs eindeutig identifiziert hat, ist für einen orientierenden Überblick über das Vorkommen von PAKs in der Umwelt die B[a]P-Konzentration am besten geeignet, da hier das umfangreichste experimentelle Material vorliegt[59]. Die instrumentelle Analytik organischer Verbindungen wurde meist unmittelbar nach ihrer Einführung auch auf PAK-Gemische angewandt. Als Standardverfahren für PAKs hat sich die Gaschromatographie (GC) durchgesetzt, auch komplexe Gemische können durch Kopplung der GC mit chromatographischer Trennung analysiert werden.
33
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Heute gewinnen umweltanalytische Daten als Entscheidungsgrundlage regulativer Maßnahmen zunehmend an Bedeutung, was sich besonders in neuen Gesetzen und Verordnungen widerspiegelt, die immer anspruchvollere Prüf- und Analysevorschriften sowie niedrigere Grenzwerte fordern. Bei den ubiquitären PAKs sind klassische Analysen sehr personal- und zeitintensiv, so dass kostengünstigere Schnelltests bzw. Feldmethoden für Problem-Screenings wünschenswert erscheinen. Eine Alternativmethode, die im klinisch-chemischen Bereich längst Einzug gehalten hat, ist der Immunoassay, welchem die Kopplungsreaktion meist komplexer, hochmolekularer Eiweiße mit komplementären Molekülen zugrunde liegt[60]. Hierbei erfolgt bei einer konstanten Anzahl von Bindungsplätzen an Antikörpern durch Zugabe eines markierten Tracers (z.B. ein Enzym) nach dem Massenwirkungsgesetz eine Gleichgewichtseinstellung von freien und antikörpergebundenen TracerMolekülen. Durch Zugabe neuer Antikörper, nämlich die aus der zu bestimmenden Probe, werden die markierten Tracer in Konkurrenzreaktion verdrängt. Durch die freigesetzte Tracer-Menge ist der Antigengehalt der unbekannten Probe durch Kalibrierung der erhaltenen Messkurve bestimmbar[61]. Ein immenser Vorteil des Immunoassays ergibt sich, wenn es gelingt die Antikörper durch Zellklone herstellen zu lassen, da diese dann quasi in unbegrenzten Mengen zur Verfügung stehen[62]. In Kooperation mit dem Institut für Wasserchemie und Chemische Balneologie der Technischen Universität München wird die Entwicklung eines auf monoklonalen Antikörpern basierenden Enzym-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)-Verfahrens für B[a]P (3) und seiner Nitro-Derivate, welches den hohen Anforderungen der Trinkwasserüberwachung genügen soll, angestrebt. Hierbei ist die Herstellung verschiedener Benzo[a]pyrenylsäuren zur potentiellen Antikörpergenerierung sowie die Bereitstellung von Test- bzw. Referenzsubstanzen zur Kalibrierung auf MononitroB[a]P Aufgabe dieser Arbeit.
34
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
3.2. Herstellung von Benzo[a]pyrenylcarbonsäuren 3.2.1.
Problemstellung und Synthesestrategie
Zur Herstellung monoklonaler Antikörper werden Hybridomzellen benötigt, welche man durch Verschmelzen von Milz- mit Krebszellen gewinnt, wodurch die Eigenschaften beider Zellstämme, die Produktion von Antikörpern und das unbegrenzte in vitro Wachstum vereinigt werden. Zuvor muss den Milzzellen allerdings die Produktion der gewünschten Antikörper beigebracht werden, wozu das Immunogen in vivo meist Mäusen verabreicht wird, um so die Mauszellen zur Bildung von Antigenen anzuregen[61]. Das verabreichte Immunogen ist ein Hapten-Protein-Konjugat, das hier ein B[a]P (3), das über einen Linker kovalent an Albumin gebunden ist, sein soll. Im Rahmen dieser Arbeit sollen nun Alkyl-Carbonsäuren des B[a]Ps (3) unterschiedlicher Kettenlänge hergestellt werden, die später zur Antikörperproduktion eingesetzt werden können. Bisher sind die in Abbildung 36 dargestellten Derivate verwendet worden. Die Ergebnisse der ELISA-Untersuchungen sind für 63, 65 und 66 von Li et al.[63] und für 64 von Knopp et al.[64] zitiert. Hier scheint die Verwendung von 6-Benzo[a]pyrenylDerivaten mit einer Kettenlänge zwischen 2 und 6 C-Atomen zur Herstellung des Haptens am aussichtsreichsten, Heteroatome in der Linker-Kette wie bei 65 und 66 sollen vermieden werden, um möglichst natürliche Antikörper erhalten zu können. O
O O
OH
OH
O
63
N
64
65
C
O
66
N H
OH
Abbildung 36: Bisher für ELISA verwendete B[a]P-Derivate
Um Heteroatome in der Linker-Kette auszuschließen, ist, vom B[a]P (3) ausgehend, eine CC-Verknüfpung notwendig. Aus zahlreichen elektrophilen Additionsreaktionen 35
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
weiß man, dass B[a]P (3) drei in ihrer Reaktivität herausragende nukleophile Zentren besitzt. Die C-6 Position ist bei elektrophilen Substitutionen mit Abstand die reaktivste, gefolgt von der C-1 und dann der C-3 Position. Während Windaus und Reichel[65] durch Umsetzung mit Acetylchlorid und Aluminiumchlorid die Bildung von 6-Acetyl-B[a]P beschreiben, zeigen die Arbeiten von Buu-Hoi[66,67], die auch Grundlage zur Synthese von Verbindungen 63 und 64 sind, dass sterisch anspruchsvollere Elektrophile wie Bernsteinsäureanhydrid in Friedel-Crafts-Acylierungen 1-Benzo[a]pyrenyl-Derivate liefern (siehe auch Lit.[68]). Literaturbekannte CC-Verknüpfungen zu 6-B[a]P-Derivaten sind neben der Acylierung nach Friedel und Crafts auch Vielsmeyer-Reaktionen[69] hin zu Methylen-B[a]Ps und relativ unselektive radikalische Substitutionen[70]. Jedoch ist keine Reaktion beschrieben, in der eine Alkylkette, die länger als zwei C-Atome ist, selektiv in die C-6 Position des B[a]Ps (3) eingeführt wird. Nach der Substitution weitere kettenverlängernde Reaktionsschritte anschließen zu müssen, erscheint nicht sinnvoll; daher soll das B[a]P (3) erst durch Halogenierung in der C-6 Position aktiviert werden, um von dem Halogenid aus die CC-Verknüpfung zu realisieren. Diese kann mit den Erfahrungen des Kapitels 1 durch die Heck-Reaktion geschehen, so sollte der Aufbau von Butyl-3-on- und Pentyl-4-on-Ketten ausgehend vom Halogenid realisierbar sein. Auf Grund der bereitwilligen Insertion von Palladium in Iod-Arylbindungen während der Oxidativen-Addition ist eine Iodierung des B[a]P (3) anzustreben. Die aus der Heck-Reaktion gewonnenen Methylketone (4, 5) sollten, wie Abbildung 37 darstellt, abschließend durch Haloform-Reaktion in insgesamt nur drei Reaktionsstufen sowohl in Propionsäure (6) als auch in Buttersäure (7) transformiert werden können.
B[a]P
B[a]P X
3
für X = I 67
B[a]P
B[a]P
O
O 2-3
n=2 4 n=3 5
2-3
OH n=2 6 n=3 7
Abbildung 37: Synthese-Planung
36
Theoretischer Teil
3.2.2.
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Herstellung von Benzo[a]pyrenylalkylsäuren unterschiedlicher Kettenlänge
Der oben entwickelte Syntheseplan aus Halogenierung, Heck- und Haloformreaktion soll wegen des hohen Gefahrenpotentials im Umgang mit B[a]P (3) erst am Grundkörper, dem Pyren (69), realisiert werden, da es preiswerter und gesundheitlich unbedenklich ist. Pyren-1-ylbuttersäure (70) ist literaturbekannt, sie wurde bereits, alternativ hergestellt, in ELISA[63] eingesetzt. Tye et al.[71] beschreibt die Säure-katalysierte Iodierung von B[a]P (3) in der C-6 Position, daher soll mit dem Pyren (69) analog verfahren werden. Pyren (69) wird in Gegenwart von saurem Al2O3 zusammen mit einem Äquivalent Iod 3 d in siedendem Toluol gerührt. Das gebildete isomerenreine 1-Iodpyren (71) kann durch Kristallisation aus iso-Propanol vom Edukt getrennt werden und wird nach Suzuki et al.[72] eindeutig identifiziert. Durch die im Anhang zitierten HMQC- und HMBC- Experimente ist darüber hinaus auch das C-Gerüst im NMR zugeordnet worden. O OH
46% 69 I2, Al2O3 (sauer) Toluol
70 79%
90%
Br2, NaOH H2O/Dioxan O
I
OH 15 Pd(OAc)2
71
LiCl, NEt3, DMF 64%
72
Abbildung 38: Herstellung von Pyrenylbuttersäure (70)
Durch die palladiumkatalysierte Umsetzung von 1-Iodpyren (71) mit Penten-4-ol (15) wird nach dem im Kapitel 1 beschriebenen Mechanismus das Pyren-1-yl-pent-2-on (72) 37
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
zu 64 % erhalten. Im 1H-NMR sieht man zwei 2H-Tripletts bei 3.35 ppm und 2.54 ppm sowie ein Multiplett von je zwei Protonen bei 2.11 – 2.18 ppm, die den drei eingeführten CH2-Gruppen zugeordnet werden. Die Methylgruppe wird als 3H-Singulett bei 2.12 ppm registriert. Das Massenspektrum zeigt vom Molekülpeak (286 m/z) zum Basispeak den Abbau der Seitenkette zu einem Methylenpyren-Radikal (115 m/z). Versetzt man im nächsten Schritt das Methylketon 72 in wässerigem Dioxan mit einer frisch bereiteten Hypobromid-Lsg., so kann die Synthesesequenz durch eine in 79 %iger Ausbeute glatt verlaufenden Bromoform-Reaktion[73] abgeschlossen werden. Die Pyren-1-ylbuttersäure (70) wird durch Vergleich der 1H-NMR- und IR-Daten von Li et al.[63] sowie Daub et al.[74] identifiziert. Auch für Verbindungen 70 und 72 sind über 2D-NMR-Spektroskopie die C-Gerüste zugeordnet und im Experimentellen Teil zitiert. Die mit 46% über drei Stufen erfolgreich verlaufende Synthesesequenz ist in Abbildung 38 skizziert, sie soll im Folgenden auf B[a]P (3) übertragen werden. Es stellte sich heraus, dass im Gegensatz zu den von Tye et al.[71] beschriebenen Ergebnissen eine durch saures Al2O3 katalysierte Iodierung mit elementarem Iod beim B[a]P (3) bei nur geringem Umsatz regioisomere Iodide liefert. Auf der Suche nach Alternativen scheint der Weg über das 6-Brom-B[a]P (73) dieselben Selektivitätsprobleme[75] aufzuweisen, der nachfolgende UmhalogenierungsSchritt wird bei ähnlichen Strukturen ebenfalls als umständlich beschrieben[76]. Eine von Kodomari et al.[77] am Anthracen (100) durchgeführte Direktiodierung mit CuSO4 und Al2O3 liefert mit B[a]P (3) einen in gängigen Lösungsmitteln so extrem schwer löslichen, fahlgelben Feststoff, dass kein NMR-Spektrum zu erhalten ist. Das IR- mit einer starken OH-Bande bei 3444 cm-1 sowie SO2-Valenzschwingungen bei 1455 cm-1 und das MS-Spektrum mit einem Molekülpeak bei 412 m/z sowie einem um 34 m/z, (M+ - 2 x OH) erniedrigtem Fragment weisen den Stoff nicht als Iod-B[a]P (67), sondern als Disulfonsäure des B[a]Ps (74) aus. Auf Grund der Elektronenverteilung im B[a]P (3) liegt wahrscheinlich die in Abb. 39 dargestellte 1,6-Disulfonsäure des B[a]Ps (74) vor.
38
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
NIS /Al2O3 (sauer)
I
3 I2/CuSO4 Al2O3 (sauer)
OH O S O
O S O OH 74
?
67
?
Br
73
Abbildung 39: Iodierung von B[a]P
Die schlechte Selektivität der erprobten, sauren Iodierung kann in der hohen Konzentration des Iods während der Reaktion begründet sein. Um dies zu unterbinden, wird B[a]P (3) mit in situ aus Iodsuccinimid gebildetem Iod in Gegenwart von saurem Al2O3 in Toluol gerührt. Tatsächlich wird auf diese Weise 6-Iod-B[a]P (67) in 80 %iger Ausbeute erhalten. Im 1H-NMR weist 67 im Gegensatz zum Edukt kein Singulett des H-6 Protons mehr auf. Im MS-Spektrum ist der Molekülpeak bei 378 m/z gleichzeitig der Basispeak, durch Verlust des Iods wird das Benzo[a]pyrenyl-Fragment mit einer Intensität von 45 % registriert. Die durch Umkristallisation aus Lingroin zurückbehaltene Mutterlauge enthält neben wenig isomerer Iodide hauptsächlich nicht umgesetztes B[a]P (3). Die in Analogie zum Pyren (69) durchgeführte Heck-Reaktion liefert neben 94 % des 5-Benzo[a]pyren-6-yl-pentan-2-on (5) auch den durch ungewöhnliche Olefininsertion entstandenen isomeren Alkohol 75. Der B[a]P-Ligand wird in 2-3 % auf die höher substituierte Seite des Olefins übertragen. Das 1H-NMR des Methylketons 5 ist im Alkylbereich analog zum Pyrenyl 72, das 6-Benzo[a]pyrenyl-Gerüst ist gut erkennbar, da nur die Protonen-Signale von H-2 und H-12 zum Teil überlappen. Das Spektrum der Verbindung 75 weist dagegen, wegen des Chiralitätszentrums am C-5’ und eingeschränkter Rotation um die Achse C-6/C-2’, einen doppelten Signalsatz auf (vgl. Abb. 40).
39
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
75%
3 5 (94 %)
NIS/Al2O3 Toluol/RT 80 %
I
+
O
Pd(OAc)2 LiCl / NEt3 DMF / 120°C
67
75 (2-3 %)
OH
Abbildung 40: CC-Verknüpfung durch Iodierung und Heck-Reaktion am B[a]P (3)
Versetzt man das Methylketon 5 unter denselben Reaktionsbedingungen wie sein Pyrenanaloga 72 mit frischer Hypobromid-Lsg.[78,79], so wird ausschließlich Edukt reisoliert. Mehrfache, gewissenhafte Wiederholungen des Experimentes bei erhöhter Temperatur[80], Gemischen
[78]
mit
verlängerten
Reaktionszeiten[81]
sowie
in
Dioxan/THF-
brachten keinen Umsatz, so dass verschiedene Basen- und Brom-
Konzentrationen ausprobiert wurden. Während der Einsatz von mehr KOH keinen Einfluss hat, führt die Erhöhung der Brom-Konzentration zur Dibromierung des Pyrenyls in der C-1 und C-3 Position. Die zu 71 % gebildete Verbindung 76 ist schwer löslich und fällt aus dem Reaktionsmedium sofort aus. Sein Massenspektrum ist sehr charakteristisch, der Molekülpeak (494 m/z) zeigt anhand des Bromgatters (51/100/41 m/z) die Existenz von zwei Br-Atomen an, das Bromgatter ist auch im Basispeak, einem Dibrommethylen-Radikal des Benzpyrens, noch vorhanden. Das 1H-NMR belegt durch ein 2H-Multiplett bei 3.73 – 3.77 ppm, ein pseudo-2H-Triplett bei 2.69 ppm, ein 3H-Singulett bei 2.20 ppm und ein 2H-Multiplett bei 2.14 – 2.21 ppm die intakte Pentylon-Seitenkette. Das H-2 Proton wird als Singulett bei 8.45 ppm registriert und zeigt so die Substitution von H-1 und H-3 an. Weitere prinzipielle Möglichkeiten, die Säure 7 zu erhalten, sind Chloroform-[82]oder Iodoformreaktion[83], die jedoch nach den zitierten Literaturvorschriften das gewünschte Produkt auch nicht lieferten. Iod in Pyridin hat ebenfalls nur Eduktisolierung zur Folge. Somit scheint es sinnvoll, bei der Iodoformreaktion die Stärke der Base von Pyridin 40
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
über KOH hin zu Kalium-tert-Butylat zu erhöhen. Nachdem mit KOH keine Reaktion erfolgte, wurde das Substrat mit zwei Äquivalenten Iod und Kalium-tert-Butylat in tertButanol 2 h unter Rückfluss gerührt. Durch übliche Aufarbeitung und Chromatographie wird eine Substanz erhalten, die durch den Aromatenbereich des 1H-NMRs als 6-B[a]PDerivat ausgewiesen wird.
5 3 Äq. Br2 KOH Dioxan/THF
OH
7
O 71%
O
38% I2 KOtBu/ HOtBu
Br
Br
76
O
77 O
O
Abbildung 41: Versuche zur Haloformreaktion am B[a]P
Im Alkylbereich werden erstaunlicherweise ein 3H-Dublett bei 1.31 ppm und ein 9H-Singulett bei 1.60 ppm sowie ein 1H-Multiplett bei 2.70 ppm und die Signale für zwei weitere CH2-Gruppen beobachtet. Folglich muss es sich also um eine Verbindung mit tert-Butylgruppe (9H-Singulett) und mit einer Methylgruppe (3H-Dublett) in Nachbarschaft zu einem Proton handeln. Die einzige Möglichkeit dieses 1H-NMR zu erklären, ist eine Umlagerungsreaktion; auch
13
C-NMR- sowie das MS-Spektrum
weisen das Reaktionsprodukt als ein Umlagerungsprodukt aus, nämlich das einer Favorskii-Umlagerung. Für eine Favorskii-Umlagerung ist im Allgemeinen vom Keton ausgehend die Halogenierung einer der α-Positionen erforderlich. Unter den hier angewandten Reaktionsbedingungen scheint für die Bildung von 77 die Halogenierung überflüssig (vgl. Abb. 41). Dieses erstaunliche Ergebnis soll anhand von weiteren Modell-Reaktionen am Ende des Kapitels genauer untersucht werden.
41
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Da die Herstellung der Benzo[a]pyrenylbuttersäure (7) so nicht realisierbar zu sein scheint, soll im Folgenden probiert werden, die erarbeitete Reaktionssequenz aus Iodierung, Heck- und Haloform-Reaktion durch Einsatz von Buten-3-ol (78) für die Herstellung von Benzo[a]pyrenylpropionsäure (6) anzuwenden.
15% 6
3 HO
I2, Al2O3 (sauer) Toluol
80%
O Br2, NaOH H2O/Dioxan
25% OH 78
I 67
Pd(OAc)2 LiCl, NEt3, DMF 76%
4 O
Abbildung 42: Herstellung von 6-B[a]P-Propionsäure (6)
Das nach der oben beschriebenen Iodierung in 80 %iger Ausbeute erhaltene 6-IodB[a]P (67) wird durch Heck-Reaktion mit Buten-3-ol (78) zu 76 % isomerenrein in das Butylon 4 überführt. Durch Umsetzung mit frischer Hypobromid-Lsg. in Dioxan erfolgt Bromoform-Reaktion und 6 wird nach Chromatographie in 25 %iger Ausbeute isoliert. Damit kann B[a]P (3), wie die Abbildung 42 zeigt, in 15 %iger Gesamtausbeute in die 6-Benzo[a]pyrenylpropionsäure (6) überführt werden.
42
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
H-5
H-11
1
12 11
H-4 H-2 H-8 H-9
H-12
2
10 3
9
5
7
H-1
H-3 H-10 H-7
4
8 I
9.10
9.00
8.90
8.80
8.70
8.60
8.50
8.40
8.30
8.20
8.10
8.00
7.90
7.80
(ppm)
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
(ppm)
Abbildung 43: 6-Iod-B[a]P (67) (400 MHz)
Die Abbildungen 43 - 45 zeigen den Verlauf der in Abbildung 42 skizzierten Synthese anhand der 1H-NMR-Spektren. In den MS-Spektren legen die Massendifferenzen von den Molekülpeaks (322 m/z (4), 324 m/z (6)) zu den Basispeaks (265 m/z (4), 265 m/z (6)) Mc Lafferty-Umlagerungen[84] zum Abbau der Seitenkette als favorisierten Schritt nahe. 1
12 11
H-1’
2
10 3
9
H-4
4
8
H-11
3'
1'
O
H-10
9.0
4'
8.9
H-2 H-8 H-12 H-9
H-5
5
7
8.8
8.7
8.6
8.5
H-3 H-1 H-7
8.4
8.3
8.2
8.1
8.0
7.9
7.8
7.7
(ppm)
H-4’
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
H-3’
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
(ppm)
Abbildung 44: 6-Benzo[a]pyrenylpropanon (4) (400 MHz)
43
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren 1
12 11
Wasser
2
10 3
9 4
8
H-8 H-12 H-9 H-2 H-1 H-3
H-4 H-5
5
7 3'
2'
H-11 HO
O
H-10
H-10
DMSO-d6 9.4
9.3
9.2
9.1
9.0
8.9
8.8
8.7
8.6 8.5 (ppm)
8.4
8.3
8.2
8.1
8.0
7.9
7.8
H-3’
H-2’
COOH 12.0
11.0
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
(ppm)
Abbildung 45: 6-Benzo[a]pyrenylpropionsäure (6) (400 MHz)
Da, wie bereits beschrieben, eine Haloform-Reaktion am B[a]P-6-yl-pentan-2-on (5) nicht realisiert werden kann, soll ein alternativer Weg von den gut zugänglichen Methylketonen 4 und 5 zu korrespondierenden Säuren gesucht werden. Eine zur Anellierung von PAKs angewandte Strategie ist die Kombination aus Friedel-CraftsAcylierung und der in Abbildung 46 dargestellten Willgerodt-Reaktion[85]. O
O OH
i, (NH4)2Sx ii, Hydrolyse
80
79
Abbildung 46: Willgerodt-Reaktion mit PAKs
Hierbei leistet die Willgerodt-Reaktion von 79 nach 80 die „Verschiebung“ des oxidierten C-Atoms an das Kettenende und oxidiert es zur Gänze auf. Durch Erhitzen des Arylketons mit Ammoniumpolysulfid-Lsg. wird ein Thioamid erhalten, das durch basische Hydrolyse in die Säure überführt werden kann. Obwohl diese Reaktion mit Alkylmethylketonen wie 4 und 5 nur selten beschrieben worden ist[86], soll hier die Willgerodt-Reaktion in ihrer Kindler-Variante die Herstellung der gewünschten B[a]P-Säuren 7 und 8 ermöglichen. Unter der Kindler44
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Variante ist die Verwendung von Schwefel und einem sec-Amin, meist Morpholin (81), an Stelle von Ammoniumpolysulfid-Lsg. zu verstehen, so dass die Reaktion unter Normaldruck erfolgen kann[87].
n =2,3
n =1,2 S
O
n =2,3
N
O
O n = 2, 82 (39 %) n = 3, 83 ( 19 %)
n = 1, 4 n = 2, 5
OH
n = 2, 7 (58 %) n = 3, 8 (39 %)
Abbildung 47: Willgerodt-Kindler-Reaktion an Methylketonen
Die Abbildung 47 zeigt die angestrebten Synthesen. Wird das Butanon 4 mit drei Äquivalenten Schwefel als Suspension in Morpholin (81) 6 h erhitzt, bis durch Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist, so ist 82 nicht das einzige Produkt. Beim Abdestillieren des Morpholins (81) am Kugelrohrofen ist neben Morpholin (81) auch das Thioacetylid 84 erhalten worden (vgl. Abb. 48). Nach Skramstad et al.[88] sowie Fjeldstad et al.[89] kann es sich beim Zerfall von Thiophenen in Gegenwart von Morpholin (81) bilden. O R
S
Me
N Morpholin
Me
S 84
Abbildung 48: Bildung von Thioacetylmorpholin (84)
Durch Chromatographie werden zwei weitere Produkte erhalten, von denen eines sich im Alkylbereich des
1
H-NMRs durch die zwei separierten Spinsysteme einer
Propylenkette und eines Morpholinringes auszeichnet. In Übereinstimmung dazu wird im 13C-NMR das Thioamid-Singulett bei 203.2 ppm registriert und zeigt so die Bildung von 82 an (vgl. Abb. 47). Die zweite Verbindung hingegen zeigt im Alkylbereich des 1
H-NMR nur die Signale des Morpholinringes durch je ein 4H-Dublett von Dubletts
von Dubletts bei 3.22 ppm und 3.85 ppm an, weitere Alkylprotonen sind nicht 45
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
vorhanden. Im höheren Feld sind aber neben den 6-Benzo[a]pyrenyl-Signalen zwei weitere 1H-Dubletts bei 6.29 ppm und 6.87 ppm zu beobachten, die mit einer Kopplung von 3.5 Hz zueinander in Relation stehen. Diese Informationen zusammen mit dem MS-Spektrum (M+ = 420 (100%)) belegen neben dem
13
C-NMR die Existenz eines
Thiophenringes an Stelle der ursprünglichen Alkylkette. Dem Nebenprodukt 85, das mit 15 %iger Ausbeute isoliert wird, kommt demnach die in Abb. 49 dargestellte Struktur zu.
2' 3' 4'
S 5'
N 85
O
Abbildung 49: Nebenprodukt der Willgerodt-Kindler-Reaktion
Das erhaltene Thiomorpholid 82 soll nun in das Endprodukt, die Benzo[a]pyrenylbuttersäure (7), überführt werden. Eine Literaturrecherche hierzu ergab, dass Thiomorpholide entweder in wässeriger oder in alkoholischer NaOH- oder KOH-Lsg. verkocht werden können[90,91,92,93]. Das hier vorliegende Thiomorpholid 82 ist aber so stabil, dass ein Verkochen erst mit KOH in siedendem 2-Methoxy-ethylenglycol bei 170 °C gelingt. Die freie Buttersäure 7, deren 1H-NMR-Spektrum in der Zusammenfassung abgebildet ist, wird in 39 %iger Ausbeute als einziges Produkt erhalten, die Gesamtausbeute über 4 Stufen beträgt somit 10 %. Abschließend soll nun die Sequenz aus Iodierung des B[a]P (3), Heck-Reaktion, Oxidation zum Thiomorpholid und Hydrolyse zur Erlangung der 6-Benzo[a]pyrenvaleriansäure (8), wie in Abbildung 47 für n = 2 dargestellt, angewandt werden. Das zu 75 % aus B[a]P (3) zugängliche Pentanon 5 wird ebenfalls mit 3 Äquivalenten Schwefel in Morpholin (81) erhitzt. Im Gegensatz zum Butanon 4 werden hier nach Chromatographie nicht nur zwei Fraktionen erhalten, sondern die Dünnschichtchromatographie zeigt eine Fülle von Substanzen an, von denen aber nur drei isoliert werden konnten.
46
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
H-12 H-2
H-5 H-4
H-11
H-10
CHO
H-8 H-9
H-1 H-3
CHO CHN CHN H-4’
H-2’ H-3’
H-7
9.2
9.0
8.8
8.6
8.4
8.2
8.0
7.8
(ppm)
4.2
4.0
3.8
3.6
3.4
12
3.2
3.0
2.8
2.6
2.4
(ppm)
1
11
2
10 3
9 4
8 5
7 4'
O
2' 3' N
O 9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
(ppm)
Abbildung 50: 6-Benzoapyrenylbuttersäurethioamid (82) (400 MHz)
H-4 H-2 H-5 H-12 H-11
H-8 H-9
H-1 H-3
H-10
CHN CHN CHO H-5’
CHO
H-2’ H-3’ H-4’
H-7
9.0
8.8
8.6
8.4
8.2
8.0
(ppm)
7.8
4.2
4.0
3.8
3.6
3.4
3.2
3.0
2.8
2.6
2.4
1.0
0.5
(ppm)
1
12 11
2
10 3
9 4
8 5
7 5' 4'
3'
2'
O
N O
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
(ppm)
Abbildung 51: 6-Benzo[a]pyrenylvaleriansäurethioamid (83) (400 MHz)
47
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Es handelt sich hierbei um das gewünschte Thiomorpholid 83, dessen 1H- NMR zum Vergleich zusammen mit dem des Thiomorpholides 82 in den Abbildungen 50 und 51 dargestellt ist, und um die in Abbildung 52 gezeigten Verbindungen 86 und 87, die jeweils mit einer Ausbeute von 4 % isoliert werden.
O
86
O
87
Abbildung 52: Nebenprodukte der Willgerodt-Kindler-Reaktion
Das Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86) ist isomer zum Edukt (5), der Molekülpeak des MS-Spektrums ist identisch mit dem des Eduktes bei 336 m/z. Die Ketofunktion befindet sich nicht am Kettenende, sondern ist um ein C-Atom in die Mitte verschoben worden. Dies wird im 1H-NMR durch ein 3H-Triplett bei 1.10 ppm und ein 2H-Dublett bei 2.45 ppm für die Ethylgruppe und durch je zwei 2H-Tripletts bei 2.95 ppm und 4.02 ppm für die Ethylenbrücke deutlich. Das Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-on (87) zeigt im 1H-NMR-Spektrum neben dem 3H-Singulett der Methylgruppe bei 1.86 ppm die ungesättigte Propylengruppe mit den prochiralen Protonen der CH2-Gruppe durch zwei Dubletts von Dubletts von Dubletts bei 2.97 ppm (2H) und 6.60 ppm (1H) sowie einem 1H-Dublett bei 7.35 ppm an. Die thermodynamisch günstige Lage der Doppelbindung wird über die Fernkopplung des Protons H-2’ auf C-6 und H-3’ auf C-1’ im HMQC-Spektrum bewiesen, sie hat zur Folge, dass im MS-Spektrum neben dem Molekülpeak bei 334 m/z das für 6-Benzo[a]pyrenyl-alkyle sehr charakteristische 6-Benzo[a]pyrenyl-methyl-Radikal (265 m/z) oder ein sonst sehr typisches Benzo[a]pyrenylradikal (250 m/z) nicht beobachtet wird. Die geringe Selektivität der Willgerodt-Kindler-Reaktion scheint verantwortlich für die mäßigen Ausbeuten von 82 und 83; Edukt konnte in keinem Fall reisoliert werden. Daher soll an dieser Stelle der Mechanismus der Willgerodt-Kindler-Reaktion betrachtet werden, um produktbestimmende Parameter abschätzen zu können. Obwohl der Mechanismus bisher nicht bewiesen werden konnte, kann auf Grund von Experimenten, die Dauben et al. an
13
C-gelabelten Acetophenonen durchführte, eine
Umlagerung mit Beteiligung des Carbonylkohlenstoffs ausgeschlossen werden[94]. 48
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Deswegen und auf Grund der Tatsache, dass mit quatären C-Atomen in der Kette die Reaktion nicht funktioniert[90], wird für die Reaktion eine Kaskade aus Oxidations- und Reduktionsschritten postuliert. Diese sollen Thiole und Thioketone[91], Amine, Enamine und Acetylene[95] oder aber Thiole und Olefine[96] als Zwischenstufen aufweisen und in Gleichgewichtsreaktionen das oxidierte Zentrum die Kette entlang verschieben, bis die Bildung des Thioamides die Reaktionskaskade beendet. Bei einem solchen Verlauf der Thiomorpholid-Bildung ist zu verstehen, warum vom Butanon 4 hin zum Pentanon 5 die Ausbeute drastisch von 39% auf 19% abnimmt und gleichzeitig die Anzahl der Nebenprodukte steigt. Es ist davon auszugehen, dass Thioketone während der Aufarbeitung unter Verwendung von Kieselgel in Ketone überführt werden können. Damit scheinen die Thioanaloga der Verbindungen 86 und 87 Vorstufen gewesen zu sein, die wegen einer Vielzahl möglicher Gleichgewichte noch nicht abreagiert waren. Die Bildung von Thiophenen wie 85 bei Willgerodt-Kindler-Reaktionen mit Butanonen ist bekannt. Asinger et al. postulierten 1967 einen Mechanismus für die Bildung von Thiophen aus einer Vorstufe der Thiomorpholide auf Grund ihrer Beobachtungen an isomeren Phenylbuttersäuren. Abbildung 53 zeigt, wie sowohl Phenylbutan-1-on (88a), Phenylbutan-2-on (88b) als auch Phenylbutan-3-on (88c) bei Reaktion mit Schwefel in Morpholin (81) die gleichen Produkte ergeben. O S N
88a Morpholin Schwefel 130°C
O 88b
O
+
89
S
Morpholin Schwefel 130°C
O
N
O
90 88c
Abbildung 53: Versuche von Asinger et al.
Man erhält sowohl das Thiomorpholid 89 als auch das Thiophen 90, wobei die Ausbeuten an beiden größer werden, je weiter die Carbonylgruppe im Edukt zum Ende der Kette verschoben ist. Die Reaktionszeit, zwischen 1 h und 5 h, hat kaum einen Einfluss auf die Ausbeute, die bezogen auf das Thiomorpholid 89 vom 1-Isomer 88a 49
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
mit ca. 44 % zum 2-Isomer 88b mit ca. 54 % zum 3-Isomer 88c auf ca. 65 % steigt, während das Verhältnis von Thiomorpholid 89 zu Thiophen 90 bei allen Versuchen konstant ca. ¼ beträgt. Interessant ist, dass es Asinger et al. in einem unabhängigen Experiment gelang, das Thiomorpholid 89 durch Erhitzen in Morpholin (81) mit Schwefel in ca. 30 % iger Ausbeute in das Thiophen 90 zu überführen. Nach der Isolierung von Thioacetylmorpholin (84) ist es naheliegend, dass Thiophene sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen zersetzen. So ist eine Optimierung der Willgerodt-KindlerReaktion nicht erkennbar, da die Thiomorpholide über die zersetzlichen Thiophene aus dem Gleichgewicht entfernt werden. Mit den oben erlangten Erfahrungen beim Verseifen des Thiomorpholides 83 gelingt durch analogen Umsatz mit KOH in siedendem 2-Methoxyethylenglycol die in Abbildung 47 dargestellte Herstellung von Benzo[a]pyrenylvaleriansäure (8) in 58 %iger Ausbeute. 8 ist somit, von B[a]P (3) ausgehend, in einer Gesamtausbeute von 17 % zugänglich (vergleiche hierzu 1H-NMR von 8, Abb. 68).
3.2.
3.3.1.
Selektive Nitrierung von Benzo[a]pyren
Problemstellung, Synthesestrategie und Vorversuche
Im Rahmen dieser Arbeit sollen 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) hergestellt werden, um als Test- bzw. Referenzsubstanz in einem ELISA-Verfahren eingesetzt werden zu können. Hierzu benötigt man die reinen Substanzen in einem Maßstab von ca. 100 mg. Schon 1937 haben Windaus und Rennhak[97] die in Abb. 45 gezeigte Direktnitrierung von B[a]P (3) durchgeführt. Aber erst 1956 beschreibt Dewar[98], dass durch rauchende Salpetersäure in Essigsäureanhydrid neben dem 6-Nitro-B[a]P (91) als Hauptprodukt weitere, nicht voneinander zu trennende Mononitrobenzo[a]pyrene gebildet werden. 50
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren O
N
O
9 +
O
N
N O
O
91
3
O
10
Abbildung 54: Nitrierung von B[a]P (3)
Heute weiß man aus zahlreichen Studien, z.B. von Pitts et al.[99], Johanson et al.[100], Fu et al.[101], Fukuhara et al.[102] und Hisamatsu et al.[103], dass 6-Nitro-B[a]P (91) wahrscheinlich keine mutagenen Eigenschaften besitzt, im Vergleich zum B[a]P (3), die 1- und 3-Nitro-Derivate (9, 10) aber viel aktiver und Dinitro-B[a]P-Derivate noch einmal um Größenordnungen gefährlicher sind. Dieses Wissen hat immense Bedeutung,
da
mittlerweile
Nitro-B[a]P
in
Flugasche,
Diesel-Abgasen,
in
Photokopiertonern sowie Zigarettenqualm und nahezu überall dort, wo auch B[a]P (3) vorkommt, nachgewiesen werden konnte. Isomerenreine Proben von 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) für die Analytik bereit zu stellen, stellt bei allen oben zitierten Arbeiten einen Schlüsselschritt dar. Die mit bis zu 5 % aus der direkten Nitrierung von B[a]P (3) zugänglichen 1-Nitro- (9) und 3-Nitro-Isomere (10) können zwar gut durch Kristallisation oder Säulenchromatographie vom 6-Nitro-B[a]P (91) abgetrennt werden, die Trennung des C-1 und C-3 Isomeres voneinander ist aber selbst mit modernen, temperierbaren[104] HPLC-Anlagen sehr schwierig. So gelang z.B. Johanson et al.[100] die Charakterisierung von reinem 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) nur durch UV- und MS-Spektroskopie. Die von ihnen durch HPLC-Trennung erhaltenen Substanzmengen waren so gering, dass sie das 1H-NMR als Gemisch aus 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) zitierten. Auf Grund dieser Problematik entwickelten Fu et al.[101] die in Abb. 55 dargestellte Alternativsynthese. Von dem durch Haworth-Reaktion[105] aus Pyren zugänglichen, kommerziell erhältlichen 9,10-Dihydrobenzo[a]pyren-7(8H)-on (92) ausgehend erfolgt Wolff-Kishner-Reduktion zu 93. Im folgenden Schritt müssen die durch Nitrierung mit 51
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Natriumnitrat und Triflouressigsäure in Essigsäureanhydrid erhaltenen Nitroisomere 94 – 96 aber auch durch HPLC getrennt werden. Die Aromatisierung erfolgt durch 2,3Dichloro-4,5-dicyano-1,6-benzoquinon (DDQ) in Benzol. NO2
NO2 DDQ 99 %
28 % O
94
92
31 % 93
TFA NaNO3
9
NO2
NO2 DDQ 99 % 10
95
36 %
DDQ 99 % NO2 96
NO2 91
Abbildung 55: Alternativsynthese von Nitro-B[a]P
Obwohl die obige Synthese in guten Ausbeuten beschrieben ist, stellt sie keine Alternative für die Herstellung von 1-Nitro-B[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) im 100 mg Maßstab dar, da auch hier HPLC-Trennung unumgänglich ist. Ziel dieser Arbeit muss es sein, eine Synthese zu entwickeln, die ohne HPLC und, wenn möglich, auch ohne Säulenchromatographie auskommt. Bekannte Synthesen des B[a]P (3)[106,107,108,109,110] zu modifizieren, so dass sie zu den gewünschten 1- und 3-Nitro-Verbindungen 9 und 10 führen, scheint nicht praktikabel. Von B[a]P (3) ausgehend scheint es eher sinnvoll die durch elektrophile Substitution gut zugängliche C-6 Position zu blockieren, um dann in hoher Ausbeute die Nitrierung in der C-1 und C-3 Position realisieren zu können. Dass eine Trennung von disubstituierten 1- und 3-Nitrobenzo[a]pyren-Derivaten einfacher sein kann, ist an Aminonitro-Analoga[102] gezeigt. Wahrscheinlich treten durch die Zweitsubstitution unterschiedliche Änderungen des Dipolmomentes ein. Dieser Gedanke ist in Vorarbeiten von Thöne[111] aufgegriffen worden. Er strebte an, erst an der C-6 Position zu chlorieren, um dann über Nitrierung nur in die gewünschte C-1 bzw. C-3 Position die Nitrogruppe einzuführen. Nach vereinfachter Isomerentrennung braucht nun das Chlorid nur noch entfernt zu werden (vgl. Abb. 56). 52
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
O
3 CuCl2 CCl4
N
O
9, 10
?
95 %
Isomerentrennung durch Kristallisation HNO3 Ac2O
O
N
O
80 % (3/1) Cl
96
Cl
98, 99
Abbildung 56: Chlor als blockierende Gruppe
Das mit 95%iger Ausbeute erhaltene 6-ChlorB[a]P (96) lieferte durch Nitrierung ein Gemisch aus 6-Chlor-1-nitro-B[a]P (98) und 6-Chlor-3-nitro-B[a]P (99). Die Isomere zeigen
auf
einer
Kieselgel-Dünnschichtkarte
(Aceton/Hexan)
unterschiedliche
Retentionszeiten von Rf = 0.44 (98) und Rf = 0.53 (99). Die im Verhältnis 3/1 gebildeten Isomere 98 und 99 sind in gebräuchlichen Lösungsmitteln aber so schwer löslich,
dass
eine
Chromatographie
ausgeschlossen
ist.
Durch
fraktionierte
Kristallisation konnte jedoch isomerenreines 6-Chlor-1-nitro-B[a]P (98) erhalten werden. Leider ist diese Vorgehensweise für den hier angestrebten Maßstab nicht geeignet, da zum Erhalt von ca. 150 mg 6-Chlor-1-nitro-B[a]P (98) sechsmal in 1 L Aceton aufgekocht werden musste, und 6-Chlor-3-nitro-B[a]P (99) nicht rein isoliert werden konnte. Auf Grund der beobachteten drastischen Änderung der Löslichkeit soll in dieser Arbeit eine Schutzgruppe für die C-6 Position zum Einsatz kommen, die gute Löslichkeit in organischen Solvenzien vermittelt, hierzu sind lange Alkylgruppen, wie z.B. Hexylgruppen, sinnvoll. Alkylgruppen könnten über Friedel-Crafts-Alkylierung direkt in das Molekül gebracht werden oder durch Ether oder Ester mit dem B[a]P (3) verknüpft werden. Die Friedel-Crafts-Alkylierung[112] weist leider eine geringe Selektivität auf, fraglich ist auch, in welchem Maße die Reaktion reversibel ist. Arylether sind nur unter 53
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
drastischen, sauren Bedingungen, wie durch HI, rauchende H2SO4 oder FeCl3/Ac2O zu spalten und liefern dann ein Phenol[113], was bei oxidationsempfindlichen B[a]PDerivaten unter diesen Reaktionsbedingungen zur Bildung ungewollter Chinone führen kann[114]. Deshalb soll hier nach einer Möglichkeit gesucht werden, einen Ester selektiv in die C-6 Position des B[a]Ps einzuführen, da zur Entfernung der durch Hydrolyse des Esters resultierenden Säure eines nitrierten Aromaten zahlreiche Beispiele bekannt sind[115]. Für die Carboxylierung von Aromaten an ihrer elektronenreichsten Stelle sind verschiedene Methoden bekannt. Da in dieser Arbeit bereits 6-Iod-B[a]P (67) hergestellt wurde, stellt die Palladium-katalysierte Carboxylierung mit CO2 eine Alternative dar, auch eine Metallierung durch Lithium und sukzessive CO2-Zugabe ist denkbar[116]. Am Pyren ist eine regioselektive Oxidation mit Mn(OAc)3 in Gegenwart von Malonsäure beschrieben, die zur 1-Pyrencarbonsäure führt[117]. Hier scheint eine Carboxyhalogenierung mit Oxalsäurehalogeniden angebracht, da so die in situ erhaltenen Arylsäurehalogenide wahrscheinlich sofort in den gewünschten Ester überführt werden können.
101 O
O Br
100
102 O
O
Abbildung 57: Modellreaktion mit Anthracen (100)
Mosettig beschreibt einen besseren Verlauf der Reaktion am Anthracen (100) bei Verwendung von Oxalylbromid im Gegensatz zu Oxalylchlorid[118]. Den in Abbildung 57 dargestellten Mechanismus haben Orttmann und Treibs[119] 1960 vorgeschlagen. Um die in situ Veresterung auszuprobieren, ist die Carbohalogenierung - wie bei Orttmann und Treibs beschrieben - mit Anthracen (100) durchgeführt worden. Dazu wurde in einem Schraubdeckelgefäß Oxalylbromid in Gegenwart von Anthracen (100) zum Sieden erhitzt und mit frischer Natriumhexanolat-Lsg. versetzt. Wie erwartet, erfolgt 54
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
die Carboxybromierung in der C-9 Position des Anthracens (100). Durch die Zugabe der Alkoholat-Lsg. ist nie die Bildung freier Säuren beobachtet worden, sondern immer nur Ester in moderater bis zu 63 %iger Ausbeute. Auch das bei Mosettig beschriebene Nebenprodukt 101 mit einem Bromid in der C-10 Position wird mit bis zu 16 % erhalten. Es wird wahrscheinlich durch direkte Decarbonylierung aus dem Aryl-OxalylAddukt gebildet. Br O -CO Br
O
Br
O
Br
O
Br
O
Br O O -HBr Br O
Br
HO
Abbildung 58: Carbohalogenierung nach Treibs und Orttmann
Da die literaturbekannten Ester 101 und 102 (vgl. Abb. 58) durch Chromatographie nur sehr schwer zu trennen sind, wird hier auf ihre Charakterisierung verzichtet. Um die Bildung von 102 eventuell zurück zu drängen, sind Lösungsmittel wie CCl4, THF und Toluol bei der Reaktion verwendet worden, was aber immer einen drastischen Rückgang
der
Ausbeute
zur
Folge
hatte.
Aus
den
Modellversuchen
zur
Carboxybromierung und Veresterung ergibt sich folgender, in Abbildung 59 dargestellter, Syntheseplan für die regioselektive Nitrierung des Benzo[a]pyrens(3):
55
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
N O
3
9, 10
N O
O
106, 107
103 O
O
O
O
N O
OH
O
104, 105 O
O
Abbildung 59: Syntheseplan für 1- und 3-Nitro-B[a]P (9, 10)
Durch Carbohalogenierung und sukzessive Zugabe von Alkoholat-Lsg. soll in die C-6 Position des B[a]Ps (3) ein blockierender Carbonsäureester eingeführt werden. Bei Verbindung 103 soll durch die Esterfunktion eine Nitrierung selektiv in die C-1 und C-3 Position gelenkt und danach die löslichkeitsvermittelnde Eigenschaft des Esters für eine Trennung der beiden Nitro-Derivate 104 und 105 ausgenutzt werden. Die getrennten Isomere sollen dann durch Verseifung und Decarboxylierung in zwei weiteren Reaktionsschritten über die Säuren 106 und 107 in die Zielmoleküle 9 und 10 überführt werden.
56
Theoretischer Teil
3.3.2
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Herstellung isomerer Nitrobenzo[a]pyrene im 100 mg Maßstab
Wird B[a]P (3) analog zum Anthracen (100) zusammen mit einem Äquivalent Oxalylbromid umgesetzt, erhält man nicht nur den gewünschten Ester 103 in bis zu 80 %iger Ausbeute, sondern mit bis zu 10 % auch den Dihexylester der Oxalsäure (108). Nebenprodukte, wie 102, die am Aromaten bromiert sind, werden nicht beobachtet. Es erwies sich als äußerst schwierig 108 durch Chromatographie abzutrennen, so dass die Reaktionsdurchführung modifiziert wurde. Durch Einwirken von Ultraschall während der Carboxybromierung wird höherer Umsatz erzielt und, wenn man nach 4 h überschüssiges Oxalylbromid im Vakuum abdestilliert, kann kein Oxalsäuredihexylester gebildet werden. Auf diese Weise wird nach Aufarbeitung kristalliner, isomerenreiner Hexylester 103 in 79 %iger Ausbeute erhalten, dessen 1H-NMR-Spektrum im Aromatenbereich kein Singulett des C-6 Protons mehr aufweist, daher wird auf eine weitere Aufarbeitung der Mutterlauge verzichtet. Neben den Protonen konnte auch das C-Gerüst des Esters 103 durch NMRSpektroskopie vollständig charakterisiert werden; die Ergebnisse sind in einem Kreuzpeakprotokoll im Anhang wiedergegeben. Die erfolgreiche Carboxybromierung mit sukzessiver Veresterung ist durch das MS-Spektrum gut dokumentiert, der Molekülpeak wird bei 380 m/z als Basispeak beobachtet. Die drei folgenden Fragmente zeigen Massen von 296 m/z (28%), 279 m/z (26%) und 251 m/z (33%), was Esterpyrolyse, Säurespaltung, sowie Decarboxylierung hin zum Benzo[a]pyrenylRadikal nahe legt.
57
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
3 i , (CBrO)2 ii, Na OHex O
O
O
HNO3 Ac2O
HNO3 Ac2O O
O
O
O
O
103 (79%)
109 (nicht isoliert)
O
O
N
108 (10% nicht isoliert)
O
O N O O
O
N
O
110 (2%)
O
104 (56%)
O
O
O
105 (17%)
Abbildung 60: Carboxybromierung und Nitrierung am B[a]P (3)
Durch Einbringen von HNO3 in die Essigsäureanhydrid-Lsg. des Esters 103 fallen die Nitroisomere 104, 105 und 110 sofort aus und können als amorpher, orangefarbener Feststoff isoliert werden. Obwohl die Löslichkeit des Isomerengemisches in gängigen Lösungsmitteln wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, Toluol oder Ethylacetat besser als die des von Thöne zitierten 6-Chlor-nitro-B[a]Ps ist, scheint sie für eine Chromatographie ungenügend. Hinzu kommt, dass durch Dünnschichtchromatographie keine Isomere zu unterscheiden sind. Die Trennung gelingt dennoch über die im Experimentellen Teil beschriebene, fraktionierende Kristallisation, die das 6-Hexylester-1-nitro-B[a]P (104) in 56 % und das 6-Hexylester-3-nitro-B[a]P (105) in 17 % liefert. Das in Abbildung 60 als Produkt der Carboxybromierung abgebildete 1-Benzo[a]pyrenyl-Isomer 109 wurde nicht direkt beobachtet, sein Folgeprodukt 110 akkumulierte aber bei der auf die Nitrierung folgenden fraktionierten Kristallisation, so dass 58
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Verbindung 110 aus den Mutterlaugen durch aufwendige Säulenchromatographie isoliert werden konnte. Mit der Isolierung von 110 ergibt sich für die Carboxyhalogenierung eine Regioselektivität von 98:2 für 103 zu 109. Alle drei Nitro-Isomere, 104, 105 und 110, zeigen identische MS-Spektren: Es wird ein sehr intensiver Molekülpeak beobachtet, ferner kann neben vielen kleinen Fragmenten jeweils auch eine Masse von 250 m/z beobachtet werden, die einem Benzo[a]pyrenylDiradikal zu zuschreiben ist. Bei PAKs treten wiederkehrende Strukturmerkmale auf, die im 1H-NMR-Spektrum am Spinsystem erkennbar sind. Man spricht von Solo-, Duo-, Trio- und QuartettAnordnungen, wobei z.B. die Protonen H-4 und H-5 eine Duo-, H-1, H-2 und H-3 eine Trio- und H-7 bis H-10 eine Quartett-Anordnung darstellen[59]. Über die jeweils charakteristischen Kopplungsmuster sind diese Anordnungen unterscheidbar. Weitere für die Zuordnung nützliche Merkmale sind anisotrope Tieffeld-Verschiebungen, wie 1,3-periplanare Wechselwirkungen sowie Bay-Region-Positionen. Das sind cisButadien analoge C4-Anordnungen, wobei Protonen in Bay-Region einer stärkeren Anisotropie ausgesetzt sind als periplanar angeordnete Protonen. Erwartungsgemäß unterscheiden sich die 1H-NMR-Spektren der Isomere 104, 105 und 110 nur im Aromatenbereich, diese sind in Abbildung 61 dargestellt. Die drei Isomere haben identische Signalsätze aus drei Duo- und einer Quartett-Anordnungen. Die Protonen H-10 und H-11 sind auf Grund der Bay-Region alle zu tiefem Feld verschoben, wobei H-10 wegen der Quartett-Anordnung von H-8 bis H-10 durch die Feinaufspaltung gut identifizierbar ist. Trotzdem sind die Spektren unterschiedlich: bei 104 sorgt die Nachbarschaft zur Nitro-Gruppe für die Tieffeldlage von H-12 und H-2, bei 105 gilt dies für H-4 und H-2. Bei 110 liegt wieder dasselbe Substitutionsmuster wie bei 104 vor, so dass H-12 und H-2 ebenfalls im tiefen Feld zu finden sind. Die hier beobachteten Trends in der chemischen Verschiebung werden durch die im Anhang zitierten 2D-NMR-Experimente bestätigt.
59
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren H-12 H-2
H-5
H-11
NO2
H-4 H-3
12 11
H-8 H-9
2
10
H-7
3
9
H-10
4
8 5
7
9.7
9.6
9.5
9.4
9.3
9.2
9.1
9.0
8.9
8.8
8.7
H-4
8.6 (ppm)
8.5
8.4
8.3
H-2
8.2
8.1
8.0
7.9
7.8
7.7
7.6
7.5
H-5 1
12 11
H-12 H-4 H-7
H-11
9
9.6
9.5
9.4
9.3
9.2
9.1
9.0
8.9
8.8
8.7
8.6
8.5
8.4
8.3
8.2
8.1
8.0
(ppm)
H-7 H-3
H-2 H-11
H-12
7.9
NO2 4
8
H-8 H-9
H-10
9.7
2
10
5
7
7.8
7.7
7.6
7.5
H-5 O
H-8 H-4 H-9
O
12 11
2
10 3
9
H-10
4
8 5
7
NO2
9.7
9.6
9.5
9.4
9.3
9.2
9.1
9.0
8.9
8.8
8.7
8.6 (ppm)
8.5
8.4
8.3
8.2
8.1
8.0
7.9
7.8
7.7
7.6
7.5
Abbildung 61: Isomere Nitrohexylester 104, 105 und 110 (400 MHz)
Nach erfolgreicher Isomerentrennung ist nun die Entschützung der C-6 Position zu realisieren, wobei Standardbedingungen der basischen[120] (KOH/alkoholische Lsg.) oder sauren[121] (CF3COOH/Toluol) Esterhydrolyse hier nicht zum Erfolg führen. Der Carbonylkohlenstoff ist wahrscheinlich durch den Benzo[a]pyrenyl-Körper mit den Protonen H-7 und H-5 so gut abgeschirmt, dass die Standardbedingungen nicht ausreichen. Daran ändert auch die Zugabe von Phasentransferkatalysator (Aliquat 336) 60
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
nichts. Durch KOH in siedendem 2-Methoxyethylenglycol bei 170° C hingegen erfolgt die vollständige Zersetzung von 104 und 105. Daher sind Hydrolysebedingungen wie BCl3 in Methylenchlorid oder KCN in DMSO angewandt worden, die selbst sterisch stark abgeschirmte Ester spalten können[122]. Dies führte aber ebenfalls zu unselektiven Reaktionen oder zur Reisolierung von 104 und 105. Ein Ausweg ergibt sich durch die in den MS-Spektren beobachtete Mc Lafferty-Umlagerung: sie lässt eine Ester-pyrolyse chancenreich erscheinen. Bringt man die Ester 104 und 105 auf Kieselgel auf und erhitzt diese unter vermindertem Druck auf Temperaturen zwischen 260 und 340° C, so färbt sich das Kieselgel innerhalb von ca. 4 h dunkelrot. Wäscht man es mit Ethylacetat und extrahiert mehrstündig mit heißem Methanol am Soxhlet, können tatsächlich die roten, extrem schwerlöslichen Säuren 106 und 107 rein erhalten und durch Vergleich ihrer 1H-NMRSpektren mit denen der Ester identifiziert werden. Für
13
C-NMR-Experimente ist die
Löslichkeit in gängigen Lösungsmitteln aber bei weitem nicht ausreichend und auch ein EI- ist im Gegensatz zu einem FAB-Massenspektrum nie gelungen. O
N
O
O
N
O
260° C - 300°C Kieselgel
104 O
9
O
260° C - 300°C Kieselgel
O
106 O
N
O
Cu, Chinolin
OH
Abbildung 62: Esterpyrolyse und Decarboxylierung von 104
Untersucht man die Ethylacetat-Waschlösung, so ist im 1H-NMR erkennbar, dass nicht nur Edukt 94, sondern wohl auch schon die Endprodukte der Synthese, 9 und 10, durch Decarboxylierung gebildet werden. Daraufhin ist die Temperaturabhängigkeit der Esterpyrolyse und Decarboxylierung untersucht worden. Die Reaktionen starten bei ca. 61
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
260° C, der Bereich von 280° C bis 300° C scheint optimal zu sein. Darüber hinaus ist sehr schnell Verkohlung zu beobachten und ab 350° C konnte kein B[a]P-Derivat mehr isoliert werden. Es ist nicht gelungen, durch entsprechende Temperaturwahl entweder nur Esterpyrolyse oder nur Decarboxylierung in befriedigendem Maße herbeizuführen. Daher hat es sich als günstig erwiesen, nach der Pyrolyse das Kieselgel-Pad nur solange zu waschen, bis die gelbe Lösung in eine orangegefärbte übergeht. Auf diese Weise bleibt bereits gebildetes Nitro-B[a]P (9 oder 10) in der Säure-Fraktion zurück. Nimmt man nun den Kolben der Soxleth-Extraktion und destilliert das Lösungsmittel ab, so ist der Rückstand durch gängige Lösungsmittel kaum zu lösen. Es ist somit am praktikabelsten Kupfer-Pulver und Chinolin hinzuzugeben und die entgaste Suspension unter Argon 12 h zu erhitzen. Nach Erkalten werden die Zielverbindungen 1-NitroB[a]P (9) und 3-Nitro-B[a]P (10) in 69 %iger und 32 %iger Ausbeute aus den Estern 104 und 105 erhalten (vgl. Abb. 62). Sie sind durch Vergleich der 1H-NMR- und MSSpektren mit denen von Fu et al.[101] und Johansen et al.[100] eindeutig zu identifizieren. Darüberhinaus konnten auch hier das C-Gerüst durch
13
C-NMR und 2D-NMR-
Experimente erstmalig zugeordnet werden. Die Gesamtausbeute, ausgehend vom B[a]P (3), beträgt 31% für 1-Nitro-B[a]P (9) und 4% für 3-Nitro-B[a]P (10).
62
Theoretischer Teil
3.4.
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
Die einstufige Favorskii-Umlagerung
Die Favorskii-Reaktion ist eine häufig zur Ringverengung eingesetzte Umlagerung. Sie dient oft zur Synthese von gespannten Systemen, wie z.B. Cubanen und Adamantanen, aber auch bei der Synthese von verzweigten Ketten, beispielsweise in der Naturstoffchemie, ist sie angewandt worden. Nach dem in Abb. 63 skizzierten, allgemein anerkannten Mechanismus[123,124,125] wird durch die Favorskii-Reaktion ein α-Halogenketon in eine Carbonsäure umgelagert.
H
O
H
* *
Hal
111 mit Hal = Cl, Br B
-HB
12% R X * * * 25% O * 12% 113
O H
* *
mit HXR = HOR HOH HNRR
HX R
Hal - Hal
25% *
O *
* 25%
112 Abbildung 63: Mechanismus der Favorskii-Reaktion
Wenn auf der dem Halogenid gegenüberliegenden Seite das Keton 111 in α-Position deprotoniert wird, kann das Carbanion unter Cyclopropanon-Bildung das Halogenid nucleophil verdrängen. Addiert dann ein Nukleophil an das Cyclopropanon 112, wird über die Tetraederübergangsstufe der Dreiring zum Umlagerungsprodukt 113 geöffnet. Die Existenz der reaktiven Zwischenstufe 112 ist durch Arbeiten von Loftfield an 2-Chlorcyclohexanon bewiesen worden[126]. Nach
14
C-Isotopenmarkierung an den
C-Atomen C-1 und C-2 ist nach der Reaktion die Verteilung der Radioaktivität untersucht worden. Man findet 50 % am Carbonylkohlenstoff, 25 % sind am ersten C-Atom des Fünfringes anzutreffen und 12.5 % sind symmetrisch auf die Nachbarringatome C-2 und C-5 verteilt. Diese Verteilung ist nur über einen symmetrischen Übergangszustand, wie dem in Abbildung 63, interpretierbar. 63
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren O
O
B[a]P
Iod
O
KOtBu / HOtBu 38%
5
B[a]P
77
Abbildung 64: Favorskii-Umlagerung am B[a]P-Derivat 5
Mit Reaktionsbedingungen von zwei Äquivalenten Iod und 10 Äquivalenten Kaliumtert-Butylat in siedendem tert-Butanol sollte das Methylketon 5 einer oxidativen Spaltung unterzogen werden. Stattdessen ist in 38 %iger Ausbeute das FavorskiiUmlagerungsprodukt 77 isoliert worden (vgl. Abb. 65). Erfolgt analog zur IodoformReaktion, die in Abbildung 65 über die Schritte r1 bis r6 beschrieben ist, von r1 bis r2 eine Monoiodierung der Methylgruppe, so ist das α-Iodketon bei weiterer Iodierung normalerweise reaktiver als die konkurrierende Position auf der anderen Seite des Carbonyls (vgl. r3). Hier scheint aber ra der schnellere Reaktionsweg zu sein, wodurch der Weg für die Favorskii-Reaktion frei ist. Wahrscheinlich erfolgt aus sterischen Gründen der präparativ einstufige Domino-Prozess aus α-Iodierung (r1 – r2) und Favorskii-Umlagerung (ra – re).
O R ' O
R
- CI3 r6
I
I I
O R O
r5
I
I
HaloformReaktion
O R
FavorskiiReaktion
O R
R'O
re R'O
O R
R' + OR' - HOR'
r1
+ OR' O
rc + OR' O
O R
R R
I r4
+ I2 -I
r2 O
I
+H
R
r3 + OR' - HOR'
O I
R
rb - I ra
O I
R
- HOR' - HOR'
Abbildung 65: Vorschlag für die einstufige Favorskii-Reaktion
Diese erstaunliche Reaktion wurde durch weitere Modellversuche näher untersucht. Hierzu sind die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen den oben genannten Reaktionsbedingungen unterworfen worden. 114 bis 116 sind kommerziell erhältlich; 117 und 119 sind durch Heck-Reaktion des Allyl- 78 bzw. Homoallylalkohols 15 aus para-Iodtoluol mit 77 %iger bzw. 55 %iger Ausbeute zugänglich und sind über ihre 64
Theoretischer Teil 1
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
H-NMR-Spektren identifiziert[127,128]. Durch Gold(III)chlorid-katalysierte Addition
von Methylvinylketon an 1,3,5-Trimethoxybenzol wird 121 in 74 %iger Ausbeute erhalten[129]. Tabelle 2: Ausbeuten bei Modellreaktionen
Verbindung O
B[a]P
5 O
114
O
38 % 0
115 O
Ausbeute (nach SC)
0 0
116 O
117 O
119
118 in Spuren 15 % an 120
O O
O O
121
30 – 40 % 122
Wie der Tabelle 2 zu entnehmen ist, sind die für die Favorskii-Reaktion typischen, cyclischen Verbindungen, wie 114 und 115, keine Umlagerung eingegangen. Nach Aufarbeitung wiesen niedermolekulare Produkte keine, der für Produkte noch für Edukte, diagnostischen Signale im 1H-NMR-Spektrum auf. Auch das Methylketon 116 zeigt nicht die gewollte Umlagerung. Wird der Abstand zum Phenyl allerdings länger, wie bei 117, 119 und 121, so können die Favorskii-Produkte an dem typischen Dublett (1.13 ppm für 120, und 1.00 ppm für 122) der umgelagerten Methylgruppe, am H-2 Proton (2.30 – 2.37 ppm für 120, und 2.82 – 2.90 ppm für 122), das für die Aufspaltung zum 3H-Dublett verantwortlich ist, und natürlich am 9H-Singulett (1.46 ppm für 120 und 1.39 ppm für 122) des tert-Butylesters im 1H-NMR-Spektrum identifiziert werden. Auf die ausführliche Charakterisierung der Umlagerungsprodukte wird verzichtet; sie 65
Theoretischer Teil
3. Das ubiquitäre Umweltgift Benzo[a]pyren
werden durch Verseifung mit verdünnter HCl in literaturbekannte Säuren überführt. Diese können durch Vergleich der 1H-NMR-Spektren identifiziert weden[130,131]. Da mit dem Methylketon 121 bisher die besten Resultate erzielt werden konnten und es sich um eine gut zugängliche, preiswerte Verbindung handelt, sind zur Optimierung der Versuchsbedingungen die in Tabelle 3 festgehaltenen Experimente durchgeführt worden.
Beim
Eintrag
4
handelt
es
sich
um
die
bisher
angewandten
Reaktionsbedingungen. Die Reaktionszeit ist für alle Experimente gleich und beträgt 5 h. Zuerst sollte der Einfluss der Reaktionstemperatur abgeschätzt werden. Ein Experiment (Eintrag 1) bei 40° C brachte aber nur sehr geringe Ausbeute bei vollständigem Umsatz, so dass fortan wieder in der Siedehitze gearbeitet wurde. In der Regel stand ein Überschuss an Base zur Verfügung: wird dieser von 10 auf drei Äquivalente reduziert, so findet nur geringer Umsatz statt (Eintrag 3); bei einem Äquivalent wird kein Umsatz beobachtet (Eintrag 2). Die höchste Ausbeute wird beim Eintrag 5 beobachtet, durch Erhöhung der Iod-Konzentration um ein Äquivalent sind bis zu 40 % Ausbeute an Umlagerungsprodukt erreichbar. Weitere Erhöhung der IodKonzentration hingegen ergibt, wie die Einträge 6 und 7 zeigen, schlechtere Ausbeuten.
Tabelle 3: Versuche zur Optimierung der Reaktionsbedingungen
Iod
KO-tert-Bu
Umsatz*
Ausbeute*
[Atomäq.]
[Äq.]
[%]
[%]
1
3
10
40° C
100
1) [M+], 361 (7), 320 (100), 260 (4), 218 (4), 206 (22), 73 (35), 57 (24).
200
Experimenteller Teil
5.4.
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-n-hexinyl-phenyl)-methyl)-3-Lvalinmetylester (192) 4
O O H2N
1
OH
MeOH
H N
3
C N O
2
O
HN O
1'
10'
13'
9' 8'
3' 6'
4' 5'
Unter Argon wird eine Lsg. von 870 g (4.7 mmol) des Aldehyds 189, 546 mg (4.7 mmol) Valin (185) und 0.53 ml (4.7 mmol) tert-Butylisonitril (184) in 40 ml abs. MeOH 6 d bei RT im Schraubdeckelgefäß gerührt. Das LM destilliert man ab und trennt den Rückstand durch Flash-Chromatographie (Rf (KG, MTBE/PE 1/4) = 0.31) auf. Ausbeute: 1.1 g (2.63 mmol, 56%) des Hauptisomers 192 ( [α]D25 = - 50.1°) als farbloses Öl C24H36N2O3 (400.55 g/mol) berechnet: C: 71.96 H: 9.06 N: 6.99 gefunden: C: 71.78 H: 8.91 N: 7.19 1
H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.87 ppm (d, J = 7.2 Hz, 3H, H-4a), 0.94 (d, J =
6.5 Hz, 3H, H-13’), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H, H-4b), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 1.29 – 1.53 (m, 2H, H-12’), 1.57 – 1.64 (m, 3H, H-11’), 1.96 (sep, J = 6.5 Hz, 1H, H-3), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H, H-10’), 2.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H-2), 3.70 (s, 3H, COOMe), 4.61 (s, 1H, H1’), 6.40 (s, 1H, NH), 7.20 (td, J = 7.5 Hz, 1.5, 1H, H-5’), 7.26 (td, J = 7.5 Hz, 1.5, 1H, H-4’), 7.40 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5, 1H, H-6’), 7.45 („d“, J = 7.5 Hz, 1H, H-3’). 13
C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 13.9 ppm (q, C-13’), 18.8 (q, C-4a), 19.6 (q, C-
4b), 19.6 (t, C-10’), 22.5 (t, C-12’), 29.0 (3q, C(CH3)3), 31.1 (t, C-11’), 31.8 (d, C-3),
51.3 (s, C(CH3)3), 51.7 (q, COOMe), 63.5 (d, C-1’), 65.4 (d, C-2), 79.1 (s, C-8’), 95.9 (s, C-9’), 123.9 (d, C-7’), 127.8 (d, C-5’), 128.0 (d, C-3’), 128.5 (d, C-4’), 132.9 (d, C6’), 141.4 (s, C-2’), 170.8 (s, CON), 175.2 (s, C-1).
201
Experimenteller Teil
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
∼ = 3311 cm-1 (m), 2970 (s), 1737 (s), 1680 (s), 1523 (s), 1458 (s), 1367 IR (Film): ν (m), 1223 (s), 756 (s). MS (70 eV); m/z (%): 341 (6) [M+], 300 (100), 186 (7), 143 (6), 57 (26).
5.5.
N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-prop-2-inyloxy-phenyl)-methyl)-Lvalinmetylester (193) 4
O H2N O
OH
C N
1
O MeOH
NH
H N
3
O
2
O
O
1'
O
3' 6'
4' 5'
Eine Lsg. von 640 mg (4.0 mmol) 2-(Prop-2-in-oxy)benzaldehyd (190), 0.46 ml (4.0 mmol) tert-Butylisonitril (184) und 469 mg (4.0 mmol) L-Valin (185) in 40 ml abs. Methanol wird unter Argon im Schraubdeckelgefäß 9 d bei RT gerührt. Das LM destilliert man ab und reinigt den Rückstand durch Flash-Chromatographie Rf (KG, MTB/PE 4:1) = 0.11. Ausbeute: 668 mg (1.78 mmol, 45 %) 193 farbloses Öl ( [α]D25= - 296°).
C21H30N2O3 (374.47 g/mol) ⋅ 1 CH2Cl2 berechnet: C: 56.48 H: 7.02 N: 6.10 gefunden: C: 57.85 H: 7.04 N: 6.43 1
H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.80 ppm (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-4a), 0.84 (d, J =
6.5 Hz, 3H, H-4b), 1.25 (s, 9H, C(CH3)3), 1.89 (sep, J = 6.5 Hz, 1H, H-3), 2.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H, C≡CH), 2.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H-2), 3.61 (s, 3H, COOMe), 4.29 (s, 1H,
202
Experimenteller Teil
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
H-1’), 4.64 (d, J = 2.2 Hz, 2H, CH2C≡C), 6.80 (s, 1H, NH), 6.89 – 6.93 (m, 2H, H-4’, H-6’), 7.15 – 7.21 (td, J = 7.8 Hz, 1.8, 1H, H-5’), 7.40 (dd, J = 7.5 Hz, 1.8, 1H, H-3’). 13
C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 18.5 ppm (q, C-4a), 19.2 (q, C-4b), 28.7 (3q,
C(CH3)3), 31.4 (d, C-3), 50.8 (s, C(CH3)3), 51.5 (q, COOMe), 56.2 (t, CH2C≡CH), 60.4
(d, C-1’), 65.5 (d, C-2), 75.8 (d, CH2C≡CH), 78.4 (s, CH2C≡CH), 112.4 (d, C-4’), 122.0 (d, C-6’), 128.5 (s, C-2’), 128.8 (d, C-5’), 129.6 (d, C-3’), 155.2 (s, C-7’), 171.1 (s, CON), 174.8 (s, C-1).
∼ = 2965 cm-1 (m), 1733 (s), 1677 (s), 1601 (m), 1515 (m), 1454 (s), 1365 IR (Film): ν (m), 1201 (vs), 753 (s). MS (70 eV); m/z (%): 315 (7) [M+], 274 (100), 214 (5), 176 (9), 132 (8), 57 (25).
5.6.
(1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-phenyl1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (194) und 3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) O H N
O
O
NH O
AuCl3 MeCN
O
O O HN
HN N
O
O
N
800 mg (1.90 mmol) des Tolanderivates 191 in 60 ml abs. Acetonitril werden unter Argon mit 20 mg (0.96 mmol) AuCl3 versetzt und bei RT 16 h gerührt. Durch Abdestillieren des LMs und Chromatographie (KG, EE/PE = 1/6) erhält man 280 mg (0.67 mmol, 35 %) des Isochinolin-Derivats 194 (Rf (KG, EE/PE 1/6) = 0.31, [α]D25 = +
203
Experimenteller Teil
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
327°) und 300 mg (0.71 mmol, 37 %) des Isoindols 195 (Rf (KG, MTBE/PE 1/8) = 0.40, [α]D25 = - 37°) als farblose Öle. 5.6.1. (1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-phenyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) O 1'
O O 1
HN
3' 2'
N 4
8 5
Durch langsames Eindampfen einer MTBE-Lsg. wird das Isochinolin-Derivat 195 zur Kristallisation gebracht, so dass Kristalle (Smp. 68 – 69°C) für die Strukturanalyse erhalten werden.
C26H32N2O3 · 1/3 H2O (420.54 g/mol) berechnet: C: 73.21 H: 7.72 N: 6.57 gefunden: C: 73.18 H: 7.58 N: 6.61 1
H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.78 ppm (d, J = 6.6 Hz, 3H, H-3’a), 1.25 (s, 9H,
C(CH3)3), 1.29 (t, J = 6.6 Hz, 3H, H-3’b), 2.40 (dt, J = 11.0 Hz, 6.6, 1H, H-2’), 2.95 (s,
3H, COOMe), 3.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H, H-1’), 5.04 (s, 1H, H-1), 6.34 (s, 1H, H-4), 6.59 (s, 1H, NH), 7.08 – 7.10 (m, 1H, H-5), 7.21 – 7.26 (m, 3H, H-8, H-7, H-6), 7.40 – 7.47 (m, 3H, Phpara,meta), 7.65 – 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5, 1H, Phortho). 13
C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 20.0 ppm (q, C-3’a), 20.1 (q, C-3’b), 27.4 (d, C-
2’), 29.0 (q, C(CH3)3), 51.2 (q, COOCH3), 51.5 (s, C(CH3)3), 60.9 (d, C-1), 68.6 (d, C1’), 113.5 (d, C-4), 124.3 (d, C-5), 127.4 (d, C-7), 128.1 (d, Phortho), 128.1 (d, C-8),
128.4 (s, C-8a), 128.8 (d, C- Phpara), 129.1 (d, Phmeta), 129.3 (d, C-6), 131.2 (s, C-4a), 137.1 (s, C- Phipso), 144.7 (s, C-3), 170.1 (s, CON), 170.8 (s, COOCH3).
204
Experimenteller Teil
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
∼ = 2967 cm-1 (m), 1733 (s), 1682 (s), 1509 (s), 1451 (s), 1365 (m), 1272 IR (Film): ν (m), 1013 (m), 768 (s), 700 (s). MS (70 eV); m/z (%): 420 (3) [M+], 320 (100), 260 (3), 217 (3), 206 (33), 84 (40).
5.6.2.
3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) O
O
O
1'
HN
1
N
2' 3'
7 6
4 5
HRMS: berechnet für C26H32N2O3: 420.24130 g/mol gefunden: 420.24134 g/mol 1
H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.38 ppm (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’a), 1.18 (t, J =
6.5 Hz, 3H, H-3’b), 1.51 (s, 9H, C(CH3)3), 2.72 – 2.87 (m, 1H, H-2’), 3.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H, H-1’), 3.33 (s, 3H, COOMe), 4.38 (s, 1H, CH2Ph), 5.95 (s, 1H, NH), 6.96 (dd, J = 8.5 Hz, 6.5, 1H, H-5), 7.05 („d“, 2H, Phortho), 7.13 – 7.18 (m, 2H, H-6, H-Phpara), 7.20 – 7.23 (m, 2H, Phmeta), 7.44 („d“, 1H, H-4), 7.67 (d, 1H, H-7). 13
C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 19.9 ppm (q, C-3’a), 22.5 (q, C-3’b), 29.6 (q,
C(CH3)3), 30.5 (d, C-2’), 31.2 (d, CH2Ph), 51.9 (d, C-1’), 52.3 (q, COOCH3), 64.6 (s, C(CH3)3), 116.7 (s, C-1), 118.8 (d, C-7), 120.7 (d, C-4), 121.4 (d, C-5), 123.7 (s, C-3),
124.0 (s, C-3a), 124.8 (s, C-7a), 124.8 (d, C-6), 126.8 (d, Phpara), 128.6 (d, Phortho), 128.8 (d, Phmeta), 138.3 (s, Phipso), 162.4 (s, CON), 170.5 (s, COOMe).
∼ = 2966 cm-1 (m), 1738 (s), 1645 (s), 1506 (s), 1390 (s), 1365 (s), 1210 IR (Film): ν (m), 733 (s), 697 (s).
205
Experimenteller Teil
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
MS (70 eV); m/z (%): 420 (100) [M+], 336 (36), 320 (60), 305 (14), 278 (32), 249 (17), 232 (23), 218 (10), 204 (36), 91 (23), 57 (41).
5.7.
2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199) und 2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-npentyl-2H-isoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (200) O H N
O
O
O O
NH O
3
AuCl3 MeCN
O N
HN
3
O
O
HN
N 3
Eine Lsg. von 326 mg (0.8 mmol) des Acetylens 192 in 40 ml abs. Acetonitril wird im Schraubdeckelgefäß unter Argon mit 12 mg (0.04 mmol) AuCl3 versetzt und bei RT 16 h gerührt. Das LM wird abdestilliert, Chromatographie (KG, MTBE/PE 1/4) liefert 157 mg (0.39 mmol, 49 %) des Isoindols 200 (Rf = 0.56, [α]D25 = - 49°) und 75 mg (0.19 mmol, 23 %) des Isoquinolins 199 (Rf = 0.23, [α]D25 = - 154°) als farblose Öle.
5.7.1.
2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl-1,2dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199) O 2'
O O
1'
3' 1''
N
HN
2'' 4
3''
4''
5 6
C24H36N2O3 (400.55 g/mol) · 1/3 H2O berechnet: C: 70.90 H: 9.09 N: 6.89
206
Experimenteller Teil
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
gefunden: C: 71.14 H: 9.06 N: 7.09 1
H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.92 ppm (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’a), 0.97 (t, J =
7.3 Hz, 3H, H-4’’), 1.19 (t, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’b), 1.25 (s, 9H, C(CH3)3), 1.44 – 1.48 (m, 2H, H-3’’), 1.59 – 1.65 (m, 2H, H-2’’), 2.29 – 2.31 (m, 3H, H-2’, H-1’’), 3.00 (s, 3H, COOMe), 3.40 (d, 1H, H-1’), 4.91 (s, 1H, H-1), 5.90 (s, 1H, H-4), 6.56 (s, 1H, NH), 6.90 – 6.93 (m, 1H, H-5), 7.12 - 7.16 (m, 3H, H-8, H-7, H-6). 13
C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 14.2 ppm (q, C-4’’), 20.2 (q, C-3’a), 20.3 (q, C-
3’b), 23.1 (t, C-3’’), 27.8 (t, C-1’’), 29.0 (q, C(CH3)3), 31.1 (t, C-2’’), 32.9 (d, C-2’),
51.3 (q, COOCH3), 51.3 (s, C(CH3)3), 61.4 (d, C-1), 67.9 (d, C-1’), 110.9 (d, C-4), 123.4 (d, C-5), 126.5 (d, C-7), 127.4 (s, C-8a), 128.0 (d, C-8), 128.6 (d, C-6), 131.2 (s, C-4a), 144.6 (s, C-3), 170.5 (s, CON), 171.1 (s, COOMe).
∼ = 3409 cm-1 (m), 2966 (s), 2875 (s), 1737 (s), 1681 (s), 1510 (s), 1453 (s), IR (Film): ν 1378 (m), 1272 (m), 1218 (m), 1138 (m), 1016 (m), 751 (m). MS (70 eV); m/z (%): 400 (>2) [M+], 316 (4), 300 (100), 186 (15), 156 (6), 143 (13), 73 (86).
5.7.2.
2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-pentyl-2Hisoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (200) O
O
O
HN
2'
1' 1
N
3' 1''
7 6
4 5
5''
C24H36N2O3 (400.55 g/mol) ⋅ 1/8 CH2Cl2 berechnet: C: 70.47 H: 8.89 N: 6.81 gefunden: C: 70.67 H: 8.78 N: 6.67
207
Experimenteller Teil
1
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.46 ppm (d, J = 7.0 Hz, 3H, H-3’a), 0.90 (t, J =
7.3 Hz, 3H, H-5’’), 1.29 (t, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’b), 1.31 – 1.39 (m, 5H, H-2’, H-3’’, H4’’), 1.49 (s, 9H, C(CH3)3), 1.57 – 1.65 (m, 2H, H-2’’), 2.84 – 2.99 (m, 3H, H-1’, H1’’), 3.68 (s, 3H, COOMe), 5.87 (s, 1H, NH), 6.96 (ddd, J = 8.5 Hz, 8.5, 1.0, 1H, H-5),
7.12 (ddd, J = 8.5 Hz, 8.5, 1.0, 1H, H-6), 7.55 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0, 1H, H-4), 7.61 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0, 1H, H-7). 13
C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 14.3 ppm (q, C-5’’), 19.1 (q, C-3’a), 22.7 (q, C-
3’b), 22.7 (t, C-2’’), 25.7 (t, C-1’’), 28.9 (d, C-2’), 29.7 (q, C(CH3)3), 30.1 (t, C-3’’),
30.7 (d, C-1’), 32.2 (t, C-4’’), 51.9 (s, C(CH3)3), 52.6 (q, COOCH3), 115.5 (s, C-1), 118.7 (d, C-7), 120.6 (d, C-5), 120.8 (d, C-4), 122.4 (s, C-3a), 124.2 (s, C-7a), 124.8 (d, C-6), 130.3 (s, C-3), 162.6 (s, CON), 171.0 (s, COOMe).
∼ = 2965 cm-1 (m), 1733 (s), 1677 (s), 1601 (m), 1515 (m), 1454 (s), 1365 IR (Film): ν (m), 1201 (vs), 753 (s). MS (70 eV); m/z (%): 400 (100) [M+], 343 (52), 316 (31), 300 (32), 258 (12), 202 (95), 130 (34), 84 (67).
5.8.
1-Benzyl-4-tert-butylcarbamoyl-9-((1S)-methoxycarbonyl-2methyl-propenyl)-1,4-dihydro-1,4-epiazano-naphthalin-2,3dicarbonsäuredimethylester (211) O HN
O
O O N
O
O O
O O
HN 6
1'
3' 2'
4 1
7
O N9 O 3a O O 3b 2 2a O 2b
Die Lsg. von 180 mg (0.43 mmol) des Isoindols 195 in 10 ml abs. Toluol wird mit 78 µl (0.47 mmol) Acetyldicarbonsäuredimethylester versetzt und 12 h auf RFT erhitzt. Nach
208
Experimenteller Teil
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
Erkalten destilliert man das LM ab und chromatographiert den Rückstand (Rf (KG, EE/PE 1/3) = 0.75-0.50 (nicht stabil auf KG), 0.40, 0.09-0). Ausbeute: 84 mg (0.15 mmol, 35 %) 211 (Rf = 0.40) als farbloses Öl zweier Diastereoisomere. Sie liegen laut 1H-NMR-Spektrum im Verhältnis 9/1 vor. Die Signale werden mit den Buchstaben h = Haupt- und n = Nebenisomer versehen; wird kein Präfix verwendet, ist keine Aufspaltung sichtbar. 1
H-NMR-Spektrum (400 MHz): δ = 0.59 ppm (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-3’h), 0.71 (d, J =
6.5 Hz, 3H, H-3’n), 1.44 (s, 9H, C(CH3)3h), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3n), 2.01 – 2.08 (m, 1H, H-2’), 2.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H-1’h), 3.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H, H-1’n), 3.19 (s, 3H, COOMen), 3.43 (s, 3H, COOMeh), 3.56 (s, 3H, H-2bh/H-3bh), 3.57 (s, 3H, H-2bn/H3bn), 3.73 (s, 3H, H-2bh/H-3bh), 3.74 (s, 3H, H-2bn/H-3bn), 3.88 (d, J = 17.6 Hz, 1H, CH2Pha), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H, CH2Phbn), 4.41 (d, J = 18.1 Hz, 1H, H- CH2Phbh),
6.41 (s, 1H, NHh), 6.98 (s, 1H, NHn), 7.01 – 7.08 (m, 2H, HAr), 7.15 – 7.30 (m, 4H, HAr), 7.38 – 7.66 (m, 3H, HAr). 13
C-NMR-Spektrum (100 MHz): δ = 19.5 – 20.5 ppm (4q, C-3a’,C-3b’), 28.4 - 28.5
(4q, C(CH3)3), 29.1 (2d, C-2’), 30.3 (2t, CH2Ph), 51.2 – 51.8 (2s, C(CH3)3), 51.9 – 52.1 (6q, C-2b, C-3b, COOMe), 65.7 – 66.1 (2d, C-1’), 79.8 – 83.1 (4s, C-1, C-4), 121.3 (2d, Car), 123.3 (2d, Car), 125.3 (2d, Car), 125.6 (2s, Car/ol), 125.8 (2d, Car), 125.1 – 128.2
(2d, C-3’’), 129.3 (s, Car/ol), 129.6 (2d, C-2’’), 136.4 (2s, Car/ol), 147.3 – 152.5 (4s, Car/ol), 163.8 – 164.7 (6s, CON, C-2a, C3a), 173.3 – 173.6 (2s, COOMe).
∼ = 3418 cm-1 (w), 3352 (w), 2967 (s), 1730 (s), 1631 (m), 1515 (m), 1447 IR (Film): ν (s), 1361 (m), 1274 (s), 11123 (m), 1006 (m), 741 (m). MS (70 eV); m/z (%): 562 (3) [M+], 503 (45), 462 (15), 388 (54), 372 (100), 360 (25), 91 (69), 57 (75).
209
Experimenteller Teil
5.9.
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
Einstufige Synthese von Maleinimiden O
O
O OH HN R
O
O
O
5.9.1.
N R O
para-Tolylmaleinimid (204) O N O
Zu einer Lsg. von 5.0 g (5.1 mmol) Maleinsäureanhydrid (203) in 50 ml abs. THF tropft man in der Siedehitze eine Lsg. von 5.46 g (5.1 mmol) para-Toluidin in 60 ml abs. THF. Nach 5 h Rühren, wenn kein Anhydrid durch DC nachweisbar ist, gibt man 20 ml Ac2O hinzu, rührt weitere 10 h und engt die Lsg. auf 5-10 ml ein. Den Rückstand nimmt man in 80 ml EE auf, wäscht 2 x mit je 50 ml Wasser und mit 50 ml NaCl-Lsg. Nach Trocknen über MgSO4 und Abdestillieren des LMs liefert Umkristallisieren aus iso-Propanol 7.9 g (42 mmol, 82 %) des Imides (204) (Smp. 149 150° C, Lit.[189]). 1
H-NMR-Spektrum (200 MHz): δ = 2.38 ppm (s, 3H, Mear), 6.83 (s, 2H, H-2), 7.18 –
7.30 (m, 4H, Har). Lit.[190]
5.9.2.
tert-Butylmaleinimid (206) O N O
Nach oben beschriebener Reaktionsführung werden aus 4.0 g (40.8 mmol) Maleinsäureanhydrid 5.02 g (32 mmol, 80 %) 206 (Smp. 189° C) erhalten.
210
Experimenteller Teil
1
5. Gold(III)-katalysierte Hydroaminierung von Acetylenen
H-NMR-Spektrum (300 MHz): δ = 1.58 ppm (s, 9H, C(CH3)3), 6.52 (s, 2H, H-2).
Lit.[191]
5.9.3
Mesitylmaleinimid (205) O N O
1.5 g (1.5 mmol) Anhydrid (203) ergeben 1.7 g (1.2 mmol, 79 %, Smp. 100 - 104° C, Lit.[192]) Mesitylmaleinimid (205). 1
H-NMR-Spektrum (500 MHz): δ = 2.07 ppm (s, 3H, Meortho), 2.30 (s, 3H, Mepara),
6.86 (s, 2H, H-2), 6.96 (d, J = 0.5 Hz, 2H, Har). Lit.[190] 13
C-NMR-Spektrum (125.8 MHz): δ = 17.8 ppm (q, Meortho), 17.8 (q, Mepara), 126.3
(s, COMepara), 136.6 (s, COMeortho), 129.3 (d, C-2), 134.3 (d, Car), 139.5 (s, CN), 169.7 (s, C-1).
211
Anhang
C.
Anhang
1. Kreuzpeakprotokolle Allgemeine Anmerkung: Die in den Protokollen zitierten HMQC-Spektren sind direkte C,H-Korrelationen und ersetzten gleichzeitig DEPT-Experimente, da die Muliplizitäten der 13C-Signale über die Färbung der Kreuzpeaks ausgegeben werden. Das HMBC-Experiment ist eine long range C,H-Korrelation, es blendet durch die Verwendung eines low-pass Filters die direkte Korrellation via 1J(C,H) aus, so das die übernächsten (3J-Kopplung) und überübernächsten (4J-Kopplung) C-Atome eines jeweiligen Protons sichtbar werden. Die chemischen Verschiebungen der Protonen im 1H-NMR sind durch das HMQC im Kreuzpeakprotokoll den jeweiligen C-Atomen zugeordnet, durch den Schrifttyp wird die Multiplizität des zugehörigen
13
C-Signals wiedergegeben. Quartetts sind in Fett-,
Tripletts in Kursiv- und Dubletts in Standard-Schrift zitiert. Die jeweiligen im HMBC sichtbaren Kopplungspartner der C-Atome sind kursiv bei 2J-Kopplungen, normal für 3
J-Kopplungen und fett gedruckt bei 4J-Kopplungen zitiert.
212
Anhang
1.1.
2-Allyl-5-isopropenyl-2-methyl-3-vinyl-cyclohexanon (30) O
10 7 8
6
9
15 13 14
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
214.4
C-2
4
11 12
HMBC
H,H-COSY
-
H-3, H-6a/b, H-7
-
50.8
-
-
C-3
47.4
2.53 – 2.57
C-3, H-4a/b, H-7, H-10 H-4a/b, H-7, H-11, H-10, H-12
C-4
31.7
C-5
40.8
C-6
42.9
C-7
41.9
2.42 – 2.46, 2.53 – 2.57 2.38 – 2.40
C-8
133.5
C-9
C-Atom
1.78 – 1.82, 2.05 – 2.09 2.57 – 2.66
H-4, H-11
H-5, H-6a/b
H-3, H-4, H-5, H-6
H-3, H-14a/b, H-15
H-4, H-6
H-4a/b
H-4, H-5 H-8, H-9
5.61 – 5.67
H-3, H-4a/b, H-9, H-10 H-7
H-7, H-9
118.1
5.04 – 5.07
H-7
H-7, H-8
C-10
19.9
0.98
H-7
-
C-11
138.1
5.67 – 5.73
H-3, H-4a, H-12
H-3, H-12
C-12
116.6
5.04 – 5.07
H-3
H-11
C-13
147.3
-
H-4a/b, H-5, H-6a/b, H-15
-
C-14
110.6
4.81, 4.72
H-5, H-15
H-15
C-15
21.0
1.74
H-14a/b
H-14
213
Anhang
1.2.
5-Isopropenyl-2-methyl-2-propenyl-3-vinylcyclohexanon (41) O
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
215.5
-
H-6a/b, H-10
C-2
52.8
-
H-8
C-3
54.6
2.56 – 2.65
H-10, H- 12
C-4
33.9
-
C-5
42.4
1.66 – 1.76, 2.17 2.56 – 2.65
H-6b
C-6
43.9
2.33, 2.77
H-4
C-7
137.0
5.49 – 5.68
H-9, H-10
C-8
127.0
5.49 – 5.68
H-9
C-9
13.5
1.47
H-7
C-10
20.5
1.07
-
C-11
136.8
5.49 – 5.68
H-11
C-12
117.3
5.06 – 5.11
-
C-13
147.5
-
H-6, H-15
C-14
109.7
4.72, 4.75
H-15
C-15
21.0
1.71
H-14
C-Atom
HMBC
214
Anhang
1.3.
6-Isopropenyl-2,3a-dimethyl-1-methylene-octahydroinden-4-on (42)
O
10 3
5
9 13
7 12
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
157.1
C-2
C-Atom
8
HMBC
H,H-COSY
-
H-9
-
35.5
2.55 – 2.59
H-9, H-8
H-3, H-9
C-3
40.1
H-10, H-9
H-2, H-3, H-10
C-3a
54.1
1.40, 1.94 – 1.95 -
H-10
-
C-4
215.2
-
H-3, H-10
-
C-5
41.2
H-9
H-5, H-6
C-6
41.8
2.44 – 2.51, 2.71 – 2.77 2.83 – 2.93
H-12, H-13
H-5, H-7
C-7
23.7
C-7a
H-12
H-6, H-7, H-7a
46.7
1.73 – 1.85, 1.94 – 1.95 2.44 – 2.51
H-10, H-8
H-7, H-8
C-8
104.7
4.78, 4.89
-
H-7a, H-8
C-9
22.0
1.11
H-3
H-2
C-10
17.9
1.00
H-3
H-3
C-11
147.4
-
H-5, H-13
-
C-12
107.6
4.70, 4.85
H-13
H-12, H-13
C-13
22.2
1.76
H-12
H-6, H-12
215
Anhang
1.4.
7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro2H-phenanthren-3-on (44a) O 4
H
5 6
1'
H O
C-
13
2'
10 8
9
C-NMR
HMQC
Atom
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
53.9
2.68 – 2.76
H-2, H-1’, H-2’, Me
C-2
48.6
2.68 – 2.76
H-4b, Me
H-1, Me
Me(H-1)
C-3
212.1
-
H-1, H-4, Me
-
-
C-4
46.7
2.33, 3.11
-
H-4, H-4a
H-5
C-4a
38.2
2.81 – 3.02
-
H-1’(H-9)
C-4b
131.1
-
H-1, H-10a, H-4 H-6, H-9,H-10a
-
-
C-5
126.7
7.08
-
H-6
H-6, H-4
C-6
112.0
6.72
H-8
H-5, H-8
H-5, OMe
C-7
157.9
-
H-5, OMe
-
-
C-8
113.9
6.64
H-6, H-9
H-6
H-9, OMe
C-8a
137.7
-
H-5, H-10b, H-4a
-
-
C-9
30.3
2.81 – 3.02
H-8, H-10a
H-9, H-10
H-8, H-1’(H4a)
C-10
27.6
1.52- 1.63, 1.81
H-9, H-4a
C-10a
43.8
2.07
H-9, H-10a, H-4b
OMe
55.2
3.77
-
-
H-6, H-8
Me
12.3
0.98
H-1
H-2
H-1/H-2
C-1’
133.5
5.41
H-1, H-2
H-1, H-2’
H-9/H-4a, H-2’
C-2’
119.7
5.11, 5.16
H-1
H-1’
H-1’
HMBC
H,H-COSY H-10a, H-4, H1’
H-9, H-10, H10a H-10, H-1, H4a
NOE-Diff. Me(H-2)
H-10 H-1/H-2
Im NOE-Diff ist der Kreuzpeak evtl. auf das in Klammern stehende Proton zu beziehen.
216
Anhang
1.5.
7-Methoxy-2-methyl-1-vinyl-1,4,4a,9,10,10a-hexahydro2H-phenanthren-3-on (44b) O H H O (1)
C-
13
C-NMR
HMQC
Atom
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
55.3
1.86
H-2’, H-2, Me
C-2
48.6
2.26 - 232
C-3
211.3
-
C-4
46.6
2.37, 3.13
C-4a
42.9
2.76
C-4b
130.6
C-5
HMBC
H,H-COSY
NOE-Diff.
Me
H-10a, H-2, H-1’ H-1, Me
H-10b, Me, H-2a’ H-10a, Me
H-4, Me
-
-
H-4, H-4a
H-10a
H-10a, H-4
H-10b, H-1
-
H-5 H-8, H-4
-
-
126.5
7.10
-
H-2
-
C-6
112.0
6.73
H-8
H-5, H-8
-
C-7
158.0
-
H-5, OMe
-
-
C-8
113.9
6.65
H-6
H-6
-
C-8a
138.2
-
H-5, H-9
-
-
C-9
30.2
2.85 – 2.88
H-8, H-10
H-10
H-2a
C-10
27.3
1.26 - 1.36, 2.15
H-9
C-10a
43.9
1.64
H-9, H-4
OMe
56.4
3.78
Me
12.5
C-1’ C-2’
H-9, H-10, H-10a
H-10a, H-10b, H-1 H-10a
-
H-10, H-1, H4a -
1.04
H-1
H-2
-
139.7
5.55
H-1, H-2
H-1, H-2a/b’
117.7
5.05, 5.25
H-1
H-1’, H-2a/b’
H-10a, H-10a, H-1, H-2b’ H-1, H-2’
-
NOE-Diff-Spektren sind 1D-Experimente auf: H-7a, H-7b, H-8, H-9, Me, H-1’, H-2’
217
Anhang
1.6.
7-Methoxy-2-methyl-3-vinyl-3,4,4a,9,10,10a-hexahydrophenanthren-3-ol (43) OH H H O 13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
131.0
5.53
C-2
135.8
-
C-3
76.7
-
C-4
41.8
C-4a
40.1
1.68 – 1.74, 2.55 – 2.61 2.08- 2.14
C-4b
131.4
-
C-5
125.3
C-6
C-Atom
HMBC
H,H-COSY
Me H-10a, Me, H-1’
H-10b, H-4a -
H-1, H-4, Me, H-1’, H-2’ H-10a
H-4a/b, H-4a H-10a/b, H-1, H-4a/b -
7.14
H-5, H-10a/b, H-1 H-6, H-8, H-9, 10a-H H-6
111.3
6.70
H-8
H-5, H-8
C-7
157.8
-
-
C-8
114.0
6.34
H-5, H-6, H-8, OMe H-5, H-6, H-9
H-6
C-8a
138.2
-
H-5, H-9
-
C-9
29.7
2.84 – 2.99
H-8, H-10b
H-10a/b, H-10a
C-10
29.4
1.49 - 1.60, 1.95 – 2.01
H-9, H-1
H-9, H-10, H-1, H-4a
C-10a
38.2
2.55 – 2.61
OMe
55.3
3.77
-
-
Me
17.1
1.74
H-1
-
C-1’
142.7
5.99
H-4, Me, H-2’
H-2’
C-2’
114.3
5.16
-
H-1’
H-6
H-9, H-10a, H-4
H-9
218
Anhang
1.7. Benzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (103) 12 11
1 12a
10
2
12b
9
3
12c
8
4 5
7
O 13
O
5
6'
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
126.4
8.25
H-3, H-12
C-2
126.5
8.00
-
C-3
125.8
8.11
H-1
C-3a
130.7
-
H-5
C-4
129.4
7.98
H-3
C-5
124.8
8.01
-
C-5a
127.0
-
H-4
C-6
126.8
-
H-5
C-6a
127.8
-
H-8, H-10
C-7
125.9
8.27
-
C-8
127.0
C-9
126.2
C-10
123.3
9.07
-
C-10a
127.7
-
H-7, H-11
C-10b
128.7
-
H-10, H-12
C-11
122.0
9.04
H-10
C-12
128.7
8.35
H-1
C-12a
131.3
-
H-2, H-11
C-12b
125.1
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
122.9
-
H-5, H-11
C-1’
66.1
4.68
H-2’
C-2’
28.8
1.89 – 1.96
H-1’, H-3’
C-3’
25.8
1.46 – 1.57
H-1’, H-2’
C-4’
31.5
C-5’
22.6
C-6’
14.0
0.91
H-4’, H-5’
COO
170.3
-
H-1’
C-Atom
7.79 – 7.86
1.32 – 1.43
HMBC
H-10 H-7
H-3’, H-5’, H-4’, H-6’
219
Anhang
1.8.
1-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (104) O
O N
12 11 10
2
10b
9
12b
3 3a
12c
4
8 5
7
O
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
143.6
C-2
C-Atom
O
5
HMBC
H,H-NOSY
-
H-2, H-3
-
123.7
8.69
-
H-3
C-3
124.3
8.11
H-4
H-2, H-4
C-3a
135.3
-
H-2, H-5
-
C-4
128.3
7.99
H-3
H-3, H-5
C-5
128.1
8.18
-
H-4
C-5a
125.4
-
H-4
-
C-6
130.1
-
H-5, H-7, H-10
-
C-6a
127.9
-
H-8, H-10
-
C-7
126.1
8.29
H-9
H-8
C-8
127.8
7.83 –
H-9, H-10
H-7, H-9
C-9
127.5
8.00
H-7
H-8, H-10
C-10
123.4
9.10
H-8, H-11
H-9, H-11
C-10a
128.2
-
H-7, H-9, H-11
-
C-10b
127.8
-
H-10, H-12
-
C-11
125.4
9.26
-
H-10, H-12
C-12
123.1
9.12
-
H-11
C-12a
124.3
-
H-2, H-11
-
C-12b
125.8
-
H-3, H-4, H-12
-
C-12c
121.8
-
H-5, H-11
-
C-1’
66.5
4.71
H-2’
H-2’, H-3’
C-2’
28.8
1.91 – 1.98
H-1’
H-1’, H-3’, H-4’
C-3’
25.8
1.50 – 1.58
H-1’, H-2’
H-1’, H-2’, H-4’
C-4’
31.5
1.35 –
H-2’, H-3’, H-4’,
H-2’, H-3’
C-5’
22.6
1.41
H-5’, H-6’
H-4’, H-6’
C-6’
14.0
0.93
-
H-4’, H-5’
COO
169.5
-
H-1’
-
220
Anhang
1.9.
3-Nitrobenzo[a]pyren-6-carbonsäure-n-hexylester (105) 1
12 11 10
2
10b
12b
9
12c
8
N
4
O
5
7
O
13
O 3a
O
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
126.0
C-2
5
HMBC
H,H-NOSY
8.20
H-12
H-2
122.4
8.55
-
H-1
C-3
150.7
-
H-1, H-2, H-4
-
C-3a
125.3
-
H-2, H-5
-
C-4
123.1
8.77
H-2
H-5
C-5
129.1
8.26
-
H-4
C-5a
125.0
-
H-4
-
C-6
129.8
-
H-5, H-7, H-10
-
C-6a
127.9
-
H-8, H-10
-
C-7
126.3
8.30
H-9
H-8
C-8
127.8
C-9
127.5
C-10
123.4
9.05
H-8, H-11
H-9, H-11
C-10a
128.7
-
H-9, H-11
-
C-10b
128.8
-
H-10, H-12
-
C-11
124.5
9.15
-
H-10, H-12
C-12
128.2
8.43
H-1
H-11
C-12a
134.1
-
H-2, H-11
-
C-12b
125.2
-
H-4, H-12
-
C-12c
122.3
-
H-5, H-11
-
C-1’
66.6
4.72
-
H-2’
C-2’
28.8
1.91 – 1.98
-
H-1’, H-3’
C-3’
25.8
1.52 – 1.56
H-2’
H-2’, H-4’
C-4’
31.5
C-5’
22.6
C-6’
14.0
0.92
-
-
COO
169.4
-
H-1’
H-1’, H-2
C-Atom
7.86 – 7.94
1.34 – 1.42
H-7, H-9 H-7, H-8, H-10
H-3’, H-4’, H-5’, H-6’
221
Anhang
1.10.
6-Nitrobenzo[a]pyren-1-carbonsäure-n-hexylester (110) O
O
5 12 11 10
2
10b
12b
9
3
12c 4
8 5
7
N O
13
O
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
130.5
-
H-2, H-3, H-12
C-2
129.8
8.64
-
C-3
122.4
8.13
-
C-3a
133.5
-
H-2, H-5
C-4
131.1
7.94
H-3
C-5
122.6
8.05
-
C-5a
126.4
-
H-4
C-6
143.9
-
H-5
C-6a
128.2
-
H-10
C-7
125.9
8.14
-
C-8
128.7
C-9
127.6
C-10
123.4
9.06
-
C-10a
124.8
-
H-7, H-10, H-11
C-10b
122.3
-
H-8, H-10, H-12
C-11
127.6
9.54
H-10
C-12
123.5
9.09
-
C-12a
128.4
-
H-11
C-12b
120.7
-
H-4, H-12
C-12c
121.8
-
H-5, H-10, H-12
C-1’
65.7
4.53
H-2’
C-2’
28.9
1.89 – 1.96
H-1, H-3’
C-3’
25.9
1.42 – 1.61
H-1, H-2’
C-4’
31.7
C-5’
22.7
C-6’
14.1
0.95
COO
167.5
-
C-Atom
7.88 – 7.93
1.38 – 1.42
HMBC
H-10 H-7
H-3’, H-5’, H-6 H-6’ H-1’, H-2
222
Anhang
1.11.
1-Nitrobenzo[a]pyren (9) O
O N
12 12a
11 10
12b
9
4 7
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
142.6
C-2
C-Atom
3
12c
8
13
2
6
5
HMBC
H,H-COSY
-
H-3, H-12
-
123.9
8.72
-
H-3
C-3
124.3
8.08
H-4
H-2
C-3a
136.1
-
H-2, H-5
-
C-4
127.1
7.96
H-3
H-5
C-5
131.8
8.19
H-6
H-4
C-5a
128.6
-
H-4
-
C-6
128.5
8.67
H-5, H-7
-
C-6a
131.2
-
H-8, H-10
-
C-7
129.2
8.33
H-6, H-9
H-8
C-8
127.4
7.93 – 7.97
H-10
H-7, H-9
C-9
127.8
8.00 – 8.03
H-7
H-8, H-10
C-10
123.5
9.08
H-8
H-9
C-10a
128.2
-
H-6, H-7, H-9, H-11
-
C-10b
126.1
-
H-10, H-12
-
C-11
126.5
9.29
-
H-12
C-12
121.6
9.19
H-2
H-11
C-12a
123.7
-
H-2, H-11
-
C-12b
124.9
-
H-3, H-4, H-12
-
C-12c
122.0
-
H-5, H-6, H-11
-
223
Anhang
1.12.
3-Nitrobenzo[a]pyren (10) 12
1 12a
11 10
12b
9
4 6
7
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
125.9
C-2
C-Atom
O N
12c
8
13
2
O
5
HMBC
H,H-COSY
8.24
H-12
H-2
122.4
8.60
-
H-1
C-3
147.0
8.08
H-1
-
C-3a
124.9
-
H-2, H-5
-
C-4
121.1
8.75
-
H-5
C-5
134.0
8.28
H-6
H-4
C-5a
127.9
-
H-4
-
C-6
128.2
8.69
H-5, H-7
-
C-6a
131.4
-
H-8, H-10
-
C-7
129.5
8.36
H-6, H-9
H-8
C-8
127.5
7.85 – 7.88
H-10
H-7, H-9
C-9
128.0
7.91 – 7.95
-
H-8, H-10
C-10
123.8
9.08
H-8
H-9
C-10a
129.0
-
H-6, H-7, H-9, H-11
-
C-10b
127.5
-
H-10, H-12
-
C-11
126.0
9.23
-
H-12
C-12
127.7
8.37
H-1
H-11
C-12a
134.1
-
H-2, H-11
-
C-12b
124.6
-
H-1, H-3, H-4, H-12
-
C-12c
122.4
-
H-5, H-6, H-11
-
224
Anhang
1.13.
1-Iodpyren (71) I 10 10a
9
2
10b 8
4
7 5
6
13
3
10c
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
96.2
-
H-2, H-3, H-12
C-2
136.7
8.44
H-10
C-3
125.8
7.77
H-4
C-3a
132.4
-
H-2, H-5
C-4
127.9
7.92
H-3
C-5
129.3
8.05
H-6
C-5a
130.9
-
H-4, H-7
C-6
125.5
8.16
H-5
C-7
126.4
8.00
H-6, H-8
C-8
125.7
8.14
H-6, H-9
C-8a
130.9
-
H-7, H-10
C-9
127.0
8.02
H-8
C-10
130.9
8.22
-
C-10a
123.8
-
H-2, H-9
C-10b
125.4
-
H-3, H
C-10c
123.8
-
H-5, H-6, H-8, H-9
C-Atom
HMBC
225
Anhang
1.14.
5-Pyren-12-yl-pent-2-on (72) O 4' 1'
5' 3' 10 10a
9
2
10b 8
4
7 6
13
3
10c
5
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
136.1
-
H-5’, H-3, H-10
C-2
127.5
7.83
H-5’
C-3
125.1
8.10
H-4
C-3a
130.2
-
H-2, H-5
C-Atom
C-4
126.9
C-5
127.7
8.02
HMBC
H-3 H-6
C-5a
131.6
-
H-4, H-7
C-6
125.0
8.15 / 8.16
H-5, H-8
C-7
126.0
7.98
H-6, H-8
C-8
125.0
8.15 / 8.16
H-6, H-9
C-8a
131.1
-
H-7, H-10
C-9
127.6
8.11
H-8
C-10
123.6
8.30
H-9
C-10a
129.0
-
H-5’, H-2, H-9, H-10
C-10b
125.2
-
H-3, H
C-10c
125.3
-
H-5, H-6, H-8, H-9
C-5’
32.8
3.35
H-2, H-5’, H-3’
C-4’
25.7
2.11 – 2.18
H-5’, H-3’
C-3’
43.2
2.54
H-5’, H-1’
C-2’
208.8
-
H-4’, H-3’
C-1’
30.2
2.12
-
226
Anhang
1.15.
6-Iodbenzo[a]pyren (67) 12
1 12a
11 10
2
12b
9
3
12c 4
8 5
7
I
13
C-Atom C-1 C-2
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
126.7
HMBC
H,H-COSY
8.25
H-3, H-12
H-2, H-3
8.00
-
H-1, H-3
C-3
125.8
8.14
H-1, H-4, H-5
H-1, H-2
C-3a
131.6
-
H-1, H-2, H-5, H-12
-
C-4
130.4
8.00
H-2, H-3, H-5
H-5
C-5
133.7
8.54
H-4
H-4
C-5a
133.0
-
H-4, H-11
-
C-6
104.6
8.67
H-5
-
C-6a
132.9
-
H-8, H-10, H-11
-
C-7
134.7
8.83 – 8.85
H-9
H-8, H-9, H-10
C-8
127.9
H-10
H-7, H-9, H-10
C-9
126.7
H-7
H-7, H-8, H-10
C-10
123.4
9.00 – 9.02
H-8, H-11
H-7, H-8, H-9
C-10a
128.2
-
H-7, H-10, H-11, H-12
-
C-10b
128.9
-
H-7, H-10, H-11, H-12
-
C-11
122.3
9.05
H-10
H-12
C-12
128.5
8.35
H-1
H-11
C-12a
131.4
-
H-2, H-11
-
C-12b
124.6
-
H-1, H-3, H-4, H-12
-
C-12c
124.7
-
H-5, H-11, H-4
-
7.82 – 7.87
227
Anhang
1.16.
4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (5) 12
1 12a
11 10
2
12b
9
3
12c 4
8 5
7
1'
5'
O
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
124.7
8.06
H-3, H-12
C-2
126.1
7.95
-
C-3
125.7
8.19
H-1, H-4, H-5
C-3a
131.3
-
H-2, H-5
C-4
127.0
8.26
H-2, H-3, H-5
C-5
124.5
8.32
-
C-5a
127.0
-
H-5’, H-5, H-4
C-6
132.7
8.67
H-5’, H-5
C-6a
130.0
-
H-5’, H-5, H-10, H-11
C-7
125.1
8.60 – 8.62
H-10
C-8
126.3
C-9
125.7
C-10
123.7
9.09 – 9.10
H-11
C-10a
128.3
-
H-7, H-11, H-12
C-10b
126.6
-
H-7, H-10, H-12
C-11
122.2
9.04
-
C-12
128.1
7.95
H-1
C-12a
131.6
-
H-2, H-11
C-12b
127.0
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
123.9
-
H-5, H-11
C-5’
27.5
3.75 – 3.79
H-4’, H-3’
C-4’
25.1
2.15 – 2.23
H-5’, H-3’
C-3’
43.2
2.66
H-5’, H-1’
C-2’
208.7
-
H-3’, H-1
C-1’
30.2
2.17
-
C-Atom
7.80 – 7.85
HMBC
H-10 H-7
228
Anhang
1.17.
4-(1,2-Dibrombenzo[a]pyren-6-yl)-pent-2-on (76) Br 12 12a
11 10
2
12b
9
Br
12c 4
8 5
7
1'
5'
O
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
119.9
-
H-12
C-2
133.5
8.46
-
C-3
118.9
-
H-4, H-5
C-3a
130.4
-
H-2, H-5
C-4
126.0
8.47
-
C-5
126.3
8.27
-
C-5a
128.5
-
H-5’, H-4, H-11
C-6
134.7
-
H-5’, H-4, H-5, H-7
C-6a
127.5
-
H-5’, H-10
C-7
125.1
8.62 – 8.65
H-10
C-8
127.1
C-9
126.4
C-10
123.8
9.08 – 9.10
H-11
C-10a
129.3
-
H-7, H-11, H-12
C-10b
126.9
-
H-5, H-7, H-10, H-12
C-11
123.7
9.13
-
C-12
125.5
8.57
-
C-12a
129.3
-
H-2, H-11
C-12b
126.8
-
H-4, H-12
C-12c
122.7
-
H-5, H-11
C-5’
27.8
3.73 – 3.77
H-3’
C-4’
25.1
2.14 – 2.21
H-5’, H-3’
C-3’
43.1
2.69
H-5’, H-1’
C-2’
208.4
-
H-4’, H-3’, H-1’
C-1’
30.2
2.20
-
C-Atom
7.85 – 7.90
HMBC
H-10 H-7
229
Anhang
1.18.
5-Benzo[a]pyren-6-yl-valeriansäure (8) 12
1 12a
11 10
2
12b
9
3
12c 4
8 5
7 1'
O
5'
13
OH
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
125.7
8.15
H-3, H-12
C-2
127.3
8.00
H-1
C-3
126.6
8.28
H-1, H-4
C-3a
132.4
-
H-2, H-4, H-5
C-4
128.0
8.35
H-3, H-5
C-5
125.6
8.43
-
C-5a
127.4
-
H-5’, H-5, H-4, H-7
C-6
134.6
-
H-5’, H-5, H-7, H-10
C-6a
130.9
-
H-5’, H-5, H-7, H-10, H-11
C-7
126.1
8.69
H-9, H-10
C-8
127.4
C-9
126.8
C-10
124.7
9.23
H-7, H-9
C-10a
129.4
-
H-7, H-11, H-12
C-10b
128.0
-
H-7, H-10, H-12
C-11
123.3
9.18
-
C-12
129.0
8.04
H-1
C-12a
132.8
-
H-2, H-11
C-12b
126.4
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
124.7
-
H-3, H-4, H-5, H-11
C-5’
28.7
3.85
H-5a, H-6a, H-4’, H-3’
C-4’
31.8
C-3’
26.2
C-2’
34.2
1.98 – 2.00 2.47
C-1’
174.7
C-Atom
HMBC
H-10 7.87
-
H-7
H-5’, H-3’, H-2’ H-2’ H-3’, H-4’ H-2’
230
Anhang
1.19.
2-Methyl-4-p-tolylbuttersäure-tert-butylester (118)
2' 3'
5'
1'
4 3
2
4'
1
O
O
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
176.1
-
C-2
40.1
2.34
C-3
36.0
1.65 / 1.93
C-4
33.2
2.56
Me
17.3
1.13
C(CH3)3
28.2
1.46
C(CH3)3
80.2
-
C-1’
139.0
-
C-2’
128.4
C-3’
129.2
C-4’
135.4
-
C-5’
21.1
2.32
C-Atom
7.08
231
Anhang
1.20. 4-Benzo[a]pyren-6-yl-2-methyl-buttersäuretert-butylester (77) 13
C-NMR
HMQC
Atom
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
124.7
8.06
C-2
126.4
7.94
C-3
125.7
8.19
C-3a
131.4
-
C-4
127.0
8.25
C-5
124.5
8.30
C-5a
126.6
-
C-6
133.0
-
C-6a
129.9
-
C-7
125.0
8.56 – 8.59
C-8
126.1
C-9
125.7
C-10
123.8
9.09 – 9.10
C-10a
128.4
-
C-10b
127.2
-
C-11
122.3
9.03
C-12
128.2
7.95
C-12a
131.7
-
C-12b
125.6
-
C-12c
124.0
-
C-4’
26.5
3.69 – 3.82
C-3’
35.3
C-2’
41.4
1.92 –2.01, 2.17 – 2.27 2.68 – 2.72
C-1’
176.1
-
Me
17.8
1.31
C(CH3)3
28.4
1.60
C(CH3)3
80.5
-
C-
O O
7.81 – 7.83
232
Anhang
1.21.
4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-2-on (4) 12
1 12a
11 10
2
12b
9
3
12c 4
8 5
7 1' 2'
O
13
4'
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
124.6
8.04
H-3, H-12
C-2
126.2
7.94
-
C-3
125.8
8.18
H-1, H-4
C-3a
131.2
-
H-2, H-5
C-4
127.2
8.20
H-3
C-5
124.1
8.22
-
C-5a
125.8
-
H-4’, H-5, H-4
C-6
131.6
-
H-4’, H-2’, H-5
C-6a
129.6
-
H-4’, H-5, H-10, H-11
C-7
124.9
8.45 – 8.47
-
C-8
126.6
C-9
125.9
C-10
123.9
9.06 – 9.09
-
C-10a
128.4
-
H-7, H-11, H-12
C-10b
126.7
-
H-7, H-10, H-12
C-11
122.2
8.99
-
C-12
128.5
7.92
H-1, H-2
C-12a
131.6
-
H-2, H-11
C-12b
125.6
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
123.9
-
H-5, H-11
C-4’
22.2
3.98 – 4.02
H-3’, H-2’
C-3’
44.8
2.95 – 2.99
H-4’, H-1’
C-2’
208.0
-
H-4’, H-3’, H-1’
C-1’
30.2
2.21
H-2’
C-Atom
7.78 – 7.83
HMBC
H-10 H-7
233
Anhang
1.22.
3-Benzo[a]pyren-6-yl)-propoinsäure (6) 12
1 12a
11 10
2
12b
9
3
12c 4
8 5
7
1'
O
13
OH
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
124.8
8.18
H-3, H-12
C-2
126.4
8.03
-
C-3
125.7
8.31
H-1, H-2, H-4
C-3a
130.6
-
H-2, H-5
C-4
127.2
8.37
H-3
C-5
124.2
8.38
-
C-5a
126.6
-
H-3’, H-4
C-6
131.6
-
H-3’, H-2’, H-5
C-6a
129.1
-
H-1’, H-10
C-7
124.6
8.61
-
C-8
126.8
C-9
126.0
C-10
123.9
9.24
-
C-10a
127.7
-
H-7, H-11
C-10b
126.1
-
H-7, H-10, H-12
C-11
122.4
9.19
-
C-12
128.2
C-12a
131.0
-
H-2, H-11
C-12b
124.5
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
122.8
-
H-5, H-11
C-3’
23.2
4.02
H-2’
C-2’
35.3
2.73
H-3’
C-1’
173.7
-
H-3’, H-2’
C-Atom
7.87 – 7.92
HMBC
H-10 H-7, H-10
H-1, H-11
234
Anhang
1.28.
N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiophen-2-yl-)morpholin (85) 13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
124.8
8.17
H-3, H-12
C-2
125.2
7.91
-
C-3
126.7
8.23
H-1, H-2, H-4
C-3a
130.4
-
C-4
127.0
7.79
H-3
C-5
125.7
7.98
-
C-5a
129.4
-
H-4
C-6
124.1
-
H-3’, H-5, H-7
C-6a
131.2
-
H-7, H-8, H-10
C-7
124.1
8.00
H-9, H-10
C-8
125.2
7.63 – 7.67
H-10
C-9
124.9
7.73 – 7.75
H-7
C-10
121.8
9.02
H-8
C-10a
126.8
-
H-7, H-9, H-11
C-10b
126.5
-
C-11
121.1
9.02
H-10
C-12
127.0
8.28
H-1
C-12a
130.2
-
H-2, H-11
C-12b
124.4
-
C-12c
122.4
-
H-4, H-5, H-11
C-5’
125.2
-
H-4’, H-3’
C-4’
127.6
6.87
H-4’
C-3’
104.0
6.29
H-4’
C-2’
159.1
-
H-3’, H-4’
CH2N
50.5
3.22
CH2O
CH2O
65.5
3.85
CH2O, CH2N
C-Atom
HMBC 1
H-1, H-3, H-2, H5
5'
S 2'
N O
H-5, H-7, H-10,
H-12
H-1, H-3, H-4, H12
235
Anhang
1.24.
N-(4-Benzo[a]pyren-6-yl-thiobutyl)-morpholin (82)
O N S 13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
124.8
8.06
H-3
C-2
126.2
7.96
H-1
C-3
125.8
8.20
H-1, H-4
C-3a
131.1
-
H-2, H-5
C-4
127.2
8.26
H-3
C-5
124.3
8.28
-
C-5a
126.6
-
H-4’, H-4, H-7
C-6
132.1
-
H-4’, H-5, H-10
C-6a
129.8
-
H-4’, H-3’, H-5, H-10
C-7
124.7
8.54 – 8.56
-
C-8
126.6
C-9
125.7
C-10
123.8
9.08 – 9.11
-
C-10a
128.3
-
H-7, H-11
C-10b
127.5
-
H-10, H-12
C-11
122.1
9.03
-
C-12
128.3
7.95
H-1
C-12a
131.6
-
H-2, H-11
C-12b
125.6
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
123.8
-
H-5, H-11
C-4’
27.2
3.90
H-3’, H-2’
C-3’
30.1
2.36
H-2’, H-4’
C-2’
42.6
2.99
H-4’, H-3’
C-1’
203.2
-
H-2’, H-3’, CH2O
CH2N
66.2 / 49.8
3.33-3.41
-
CH2O
66.5 / 49.9
3.70 – 3.73 / 4.92 – 4.32
CH2O
C-Atom
7.79 – 7.84
HMBC
H-10 H-7
236
Anhang
1.25.
N-(5-Benzo[a]pyren-6-yl-thiopentyl)-morpholin (83)
S N O 13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
123.7
8.07
H-3, H-12
C-2
125.2
7.96
H-1
C-3
124.7
8.21
H-1, H-4
C-3a
130.3
-
H-2, H-5
C-4
126.1
8.27
H-3
C-5
123.5
8.30
-
C-5a
125.6
-
H-5’, H-4, H-7
C-6
132.0
-
H-5’, H-5
C-6a
128.9
-
H-5’, H-2’, H-10
C-7
124.0
8.54 – 8.57
H-9
C-8
125.3
C-9
124.8
C-10
122.8
9.10 – 9.12
-
C-10a
127.4
-
H-7, H-11, H-12
C-10b
126.3
-
H-10, H-12
C-11
121.3
9.03
-
C-12
127.2
7.96
H-1
C-12a
130.7
-
H-2, H-11
C-12b
124.7
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
123.0
-
H-5, H-11
C-5’
27.1
3.82
-
C-4’
28.6
C-3’
30.0
C-2’
42.5
2.92
-
C-1’
202.6
-
H-2’, CH2O
CH2N
65.4 / 49.1
3.50 / 3.57
CH2O, CH2N
CH2O
65.6 / 49.2
3.71 / 4.30
CH2O, CH2N
C-Atom
7.81 – 7.85
1.99 – 2.05
HMBC
H-10 H-7, H-10
H-2’, H-3’, H-4’, H-5’
237
Anhang
1.26.
4-Benzo[a]pyren-6-yl-buttersäure (7)
O OH 13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
124.7
8.19
H-3, H-12
C-2
126.3
8.04
-
C-3
126.6
8.33
H-1, H-4
C-3a
130.7
-
H-2, H-5
C-4
127.0
8.39
H-3
C-5
124.6
8.46
-
C-5a
125.9
-
H-2’, H-4, H-7
C-6
133.0
-
H-2’, H-5, H-7, H-10
C-6a
129.4
-
H-4’, H-3’, H-5, H-10
C-7
124.9
8.72
H-10, H-5
C-8
125.6
C-9
126.0
C-10
123.8
9.27
H-8
C-10a
127.7
-
H-7, H-11
C-10b
126.6
-
H-7, H-10, H-12
C-11
122.4
9.23
H-10
C-12
127.9
8.08
H-1, H-2, H-11
C-12a
131.1
-
H-2, H-4, H-11
C-12b
124.6
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
122.9
-
H-5, H-11
C-4’
27.1
3.78
H-3’, H-2’
C-3’
26.3
2.05
H-4’, H-2’
C-2’
33.5
2.58
H-4’, H-3’
C-1’
174.5
-
H-2’, H-3’
C-Atom
7.90
HMBC
H-10 H-7
238
Anhang
1.27.
Benzo[a]pyren-6-yl-pent-3-on (86)
O 13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
124.8
8.04
H-3, H-12
C-2
126.2
7.94
-
C-3
125.7
8.18
H-1, H-4
C-3a
131.2
-
H-2, H-5
C-4
127.1
8.22
H-3
C-5
124.0
8.24
-
C-5a
126.6
-
H-1’, H-4
C-6
1318
-
H-1’, H-2’, H-5, H-10
C-6a
129.5
-
H-1’, H-5, H-10
C-7
124.5
8.46 – 8.48
H-5
C-8
126.4
C-9
125.7
C-10
123.8
9.07 – 9.09
-
C-10a
128.3
-
H-7, H-11
C-10b
127.1
-
H-5, H-7, H-10, H-12
C-11
122.1
9.01
-
C-12
128.3
7.93
H-1
C-12a
131.6
-
H-2, H-11
C-12b
125.5
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
123.8
-
H-5, H-11
C-1’
22.3
4.02
H-2’
C-2’
43.3
2.95
H-1’
C-3’
210.7
-
H-1’, H-2’, H-4’, H-5’
C-4’
36.2
2.45
H-5’
C-5’
8.0
1.10
H-4’
C-Atom
7.80 – 7.82
HMBC
H-10 H-7
239
Anhang
1.28.
5-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-on (87)
O 13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
125.1
8.07
H-3, H-11, H-12
C-2
126.3
7.97
H-1, H-3
C-3
125.9
8.23
H-1, H-4
C-3a
131.3
-
H-2, H-5
C-4
127.6
8.31
H-3
C-5
126.0
8.11
H-3
C-5a
127.2
-
H-4, H-7
C-6
129.5
-
H-4’, H-5, H-7, H-10
C-6a
129.6
-
H-8, H-10
C-7
126.6
8.42
H-10, H-9
C-8
126.2
7.77
H-10
C-9
125.9
7.84
H-7
C-10
123.3
9.09
H-8
C-10a
128.0
-
H-7, H-9, H-11
C-10b
127.2
-
H-7, H-10, H-12
C-11
122.1
9.06
-
C-12
128.2
7.90
H-1, H-11
C-12a
131.6
-
H-2, H-11
C-12b
125.5
-
H-1, H-3, H-4, H-12
C-12c
123.5
-
H-5, H-11
C-5’
129.3
7.35
H-3’
C-4’
128.5
6.60
H-6
C-3’
43.6
2.97
H-5’, H-1’
C-2’
206.4
-
H-3’, H-1’
C-1’
30.0
1.86
-
C-Atom
HMBC
240
Anhang
1.29.
4-Benzo[a]pyren-6-yl-pent-4-en-2-ol (75)
OH
C-
13
C-NMR
HMQC
Atom
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
124.8/124.9
8.07/8.08
H-3, H-12
C-2
125.8 – 126.2
7.97
-
C-3
125.8 – 126.2
8.23
H-4, H-1
C-3a
-
-
-
C-4
127.4/127.5
8.31/8.33
H-3
C-5
123.2/123.3
8.19/8.23
-
C-5a
-
-
-
C-6
125.8 – 126.2
-
-
C-6a
-
-
-
C-7
126.9/127.0
8.07/8.55
H-9
C-8
125.8 – 126.2
7.80
H-10
C-9
125.8 – 126.2
7.83
H-7
C-10
122.1
9.09
H-8
C-10a
-
-
-
C-10b
-
-
-
C-11
119.9/120.0
9.07
-
C-12
128.0
7.91/7.93
H-1
C-12a
-
-
-
C-12b
-
-
-
C-12c
-
-
-
C-5’
119.9/120.0
5.46/5.99
H-3’
C-4’
131.6
-
H-5’, H-3’
C-3’
49.3/49.5
2.81
H-5’, H-1’
C-2’
65.6/66.0
3.88 – 3.95
H-3’
C-1’
23.8
1.17/1.21
H-3’
HMBC
241
Anhang
1.30.
2-Morpholin-N-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indan (153) 13
C-
C-NMR
HMQC
Atom
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
97.7
6.36
-
C-2
162.9
-
H-1
C-3a
138.1
-
H-1
C-3b
130.2
-
H-7, H-4
C-4
141.0
8.93
H-6
C-6
141.6
8.36
H-4
C-7
118.3
7.71
H-6
C-7a
148.2
-
H-4, H-6
C-8a
119.5
-
H-1, H-4
CH2N
51.1
3.24
CH2N, CH2O
CH2O
66.2
3.88
CH2N, CH2O
1.31.
HMBC O
1
N
S S 4
N
1-Morpholin-N-yl-3,8-dithia-5-aza-cyclopenta[a]indan (154) 13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
132.3
-
H-2
C-2
106.0
6.54
-
C-3a
131.2
-
H-2
C-3b
129.5
-
H-7, H-2
C-Atom
O
HMBC
C-4
142.7
9.14
H-6
C-6
143.3
8.48
H-4
C-7
118.5
7.78
H-6
C-7a
149.9
-
H-10, H-6
C-8a
145.4
-
H-2
CH2N
50.8
3.22
CH2N, CH2O
CH2O
66.7
3.92
CH2N, CH2O
N S
2 3a
7 6
N
S
4
242
Anhang
1.32.
N-[5-(2-Chlorophenyl)-thiophen-2-yl]-morpholin (147) 13
C-Atom
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-2 C-3
105.2
6.13
3'
HMBC
Cl 6'
H-3, H-4, CH2N H-4
4
S 2
C-4
127.5
7.13
-
C-5
126.4
-
H-3
C-1’
131.6
-
H-3’, H-5’
C-2’
133.4
-
H-4’, H-6’
C-3’
130.5
7.46
H-5’
C-4’
126.9
7.23
H-6’
C-5’
127.1
7.14
H-3’
C-6’
130.6
7.41
H-4’
CH2N
51.2
3.18
CH2N, CH2O
CH2O
66.4
3.85
CH2N, CH2O
3
N O
243
Anhang
1.33.
N-(4-(4-methoxy-pyridin-3-yl)-thiobutyl)-morpholin (152) O 2'
S
4
N
1
N O
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-2
150.3
8.25
H-6, H-4’
C-3
125.3
-
H-2, H-5, H-4’,H-3’
C-4
163.8
-
H-2, H-5, H-6, OMe
C-5
105.9
6.77
H-6
C-6
149.7
8.37
H-2
OMe
55.2
3.87
-
C-1’
203.3
-
H-2’, H-3’, CH2N
C-2’
42.8
2.86
H-3’, H-4’
C-3’
28.6
1.97 – 2.05
H-2’, H-4’
C-4’
27.2
2.70
H-2, H-2’, H-3’
CH2N
49.9, 50.0
CH2N, CH2O
CH2O
66.4, 66.5
3.64 – 3.71, 4.33 3.64 – 3.71, 3.76
C-Atom
HMBC
CH2N, CH2O
244
Anhang
1.34.
N-[5-(2’-Chloro-4’-nitro-phenyl)-thiophen-2-yl]morpholin (148) H
N H
3' 5'
Cl
6'
4
S 3
N O
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-2
151.7
-
H-4
C-3
100.5
6.19
H-4
C-4
119.5
7.02
H-3, H-6’’, H-3’’
C-5
140.5
-
H-3, H-4, H-6’
C-1’
123.4
-
H-4, H,3’, H-5’
C-2’
133.0
-
H-3’, H-6’
C-3’
116.1
6.76
H-5’’
C-4’
147.0
-
H-6’
C-5’
113.6
6.56
H-3’
C-6’
132.0
7.26
-
CH2N
50.7
3.11
CH2N,
CH2O
66.7
3.85
CH2N, CH2O
C-Atom
HMBC
245
Anhang
1.35.
N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-phenylethinyl-phenyl)methyl)-L-valinmetylester (191) 4
H N
3 1
O
2
O
HN 13'
O
1'
12' 9'
11'
8'
3' 6'
4' 5'
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
175.1
-
H-2, COOMe
C-2
65.4
2.96
H-1’, H-4
C-3
31.8
1.97
H-2, H-4
C-4a
18.8
0.87
H-2, H-4
C-4b
19.6
0.93
H-2, H-4
C-1’
63.9
4.71
H-2
C-2’
141.3
-
H-1’, H-4’, H-6’
C-3’
128.3
7.49
H-5’
C-4’
129.3
7.32 – 7.38
H-6’
C-5’
128.1
7.26 – 7.30
H-3’
C-6’
132.9
7.52 – 7.56
H-4’
C-7’
123.2
-
H-1’, H-3’, H-5’
C-8’
94.7
-
-
C-9’
87.8
-
H-6’
C-10’
123.2
-
H-12’
C-11’
131.8
7.52 – 7.56
H-11’, H-13’
C-12’
128.8
7.32 – 7.38
H-12’
C-13’
129.0
7.32 – 7.38
H-11’
C(CH3)3
29.0
1.26
C(CH3)3
C(CH3)3
51.4
-
C(CH3)3
COOMe
51.8
3.62
H-2, COOMe
CON
170.7
-
H-1’
C-Atom
HMBC
246
Anhang
1.36.
N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-n-hexinyl-phenyl)-methyl)-Lvalinmetylester (192) 4
1
O
NH
H N
3 2
O
O
1'
10'
13'
9' 8'
3' 6'
4' 5' XX
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
175.2
-
H-2, COOMe
C-2
65.4
2.91
H-1’, H-3, H-4
C-3
31.8
1.96
H-2, H-4
C-4a
18.8
0.87
H-2, H-3, H-4
C-4b
19.6
0.96
H-2, H-3, H-4
C-1’
63.5
4.61
H-2, H-3’
C-2’
141.4
-
H-1’, H-4’, H-6’
C-3’
128.0
7.45
H-1’, H-5’
C-4’
128.5
7.26
H-6’
C-5’
127.8
7.20
H-3’
C-6’
132.9
7.40
H-4’
C-7’
123.9
-
H-1’, H-3’, H-4’, H-10’
C-8’
79.1
-
H-6’, H-10’
C-9’
95.9
-
H-10’, H-11’
C-10’
19.6
2.43
H-11’, H-12’, H-13’
C-11’
22.5
1.57 – 1.64
H-10’, H-12’, H-13’
C-12’
31.1
1.29 – 1.53
H-10’, H-11’, H-13’
C-13’
13.9
0.94
H-11’, H-12’
C(CH3)3
29.0
1.29
C(CH3)3
C(CH3)3
51.3
-
C(CH3)3
COOMe
51.7
3.70
-
CON
170.8
-
H-1’
C-Atom
HMBC
247
Anhang
1.37.
N-((tert-Butylcarbamoyl-(2-prop-2-inyloxy-phenyl)methyl)-L-valinmetylester (193) 4
1
O
NH
H N
3 2
O
1'
O
O
3' 6'
4' 5'
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
174.8
-
OMe
C-2
65.5
2.89
H-4a, H-4b, H-1’
C-3
31.4
1.89
H-4a, H-4b
C-4a
18.5
0.80
H-4b
C-4b
19.2
0.84
H-4a
C-1’
60.4
4.29
H-3’
C-2’
128.5
-
-
C-3’
129.6
7.40
H-5’, H-1’
C-4’
112.4
H-6’
C-5’
128.8
6.89 – 6.93 7.15 – 7.21
H-3’
C-6’
122.0
6.89 – 6.93
H-4’
C-7’
155.2
-
H-1’, H-3’, H-5’, H-1’’
C-1’’
56.2
2.43
-
C-2’’
78.4
-
-
C-3’’
75.8
4.64
H-1’’
C(CH3)3
28.7
1.25
C(CH3)3
C(CH3)3
50.8
-
C(CH3)3
COOMe
51.5
3.61
-
CON
171.1
-
H-1’
C-Atom
HMBC
248
Anhang
1.38.
(1R)-2-((1S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-
phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (194) O 1'
O O 1
HN
3' 2'
N 4
8 5
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
COOMe
170.8
-
H-1’, COOMe
C-1’
68.6
3.22
H-1
C-2’
27.4
2.40
H-3’a, H-3’b
C-3’a
20.0
0.78
H-1’, H-2’, H-3’b
C-3’b
20.1
1.29
H-1’, H-2’, H-3’a
C-1
60.9
5.04
H-1’
C-3
144.7
-
H-1’, H-1, H-4, Phortho
C-4
113.5
6.34
H-5
C-4a
131.2
-
H-1, H-8, H-6
C-5
124.3
7.08 – 7.10
H-7, H-4
C-8a
128.4
-
H-1, H-7, H-5, H-4
C-6
129.3
C-7
127.4
C-8
128.1
Phipso
137.1
-
H-4, Phmeta
Phortho
128.1
7.65 – 7.67
Phortho, Phpara
Phmeta
129.1
Phpara
128.8
C(CH3)3
29.0
1.25
-
C(CH3)3
51.5
-
C(CH3)3
COOMe
51.2
2.95
-
CON
170.1
-
H-1
C-Atom
HMBC
H-8 7.21 – 7.26
H-5 H-6
7.40 – 7.47
Phortho, Phmeta
Phortho
249
Anhang
1.39.
3-Benzyl-2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)2H-isoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (195) O
O
O
1'
HN
N
1
2' 3'
7 6
4 5
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
COOMe
170.5
-
COOMe
C-1’
51.9
3.29
H-3’a, H-3’b
C-2’
30.5
2.72 – 2.87
H-3’a, H-3’b
C-3’a
19.9
0.38
H-2, H-3’b
C-3’b
22.5
1.18
H-1’, H-3’a
C-1
116.7
-
H-1’, H-7
C-3
123.7
-
H-4
C-3a
124.0
-
H-5, H-7
C-4
120.7
7.44
H-6
C-5
121.4
6.96
H-7
C-6
124.8
7.13 – 7.18
H-4
C-7
118.8
H-5
C-7a
124.8
7.67 -
CH2Ph
31.2
4.38
Phortho
Phipso
138.3
-
Phmeta
Phortho
128.6
7.05
Phpara
Phmeta
128.8
7.20 – 7.23
Phmeta
Phpara
126.8
7.13 – 7.18
Phortho
C(CH3)3
29.6
1.51
-
C(CH3)3
64.6
-
C(CH3)3
COOMe
52.3
3.33
-
CON
162.4
-
-
C-Atom
HMBC
H-4
250
Anhang
1.40.
2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-butyl-
1,2- dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-tert-butylamid (199) O O O
1'
3' 1''
N
HN
4 4'' 7
13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
COOMe
171.1
-
COOMe
C-1’
67.9
3.40
H-1, H-2’, H3’
C-2’
32.9
2.29 – 2.31
H3’
C-3’a
20.2
0.92
H-1’, H-3’b
C-3’b
20.3
1.19
H-1’ H-3’a
C-1
61.4
4.91
H-1’
C-3
144.6
C-4
110.9
C-4a
131.2
C-5
123.4
C-6
128.6
C-7
126.5
C-8
128.0
C-8a
127.4
-
H-4
C-1’’
27.8
2.29 – 2.31
H-2’’, H-3’’
C-2’’
31.1
1.59 – 1.65
H-1’’, H-4’’
C-3’’
23.1
1.44 – 1.48
H-1’’, H-2’’, H-4’’
C-4’’
14.2
0.97
H-2’’, H-3’’
C(CH3)3
29.0
1.25
C(CH3)3
C(CH3)3
51.3
-
C(CH3)3
COOMe
51.3
3.00
H-1’, COOMe
CON
170.5
-
H-1
C-Atom
HMBC
H-1’, H-1, H-4, H-1’’ 5.90
H-1’’ H-1, H-6, H-4
6.90 – 6.93
H-7 H-8
7.12 - 7.16
H-5 H-1
251
Anhang
1.41.
2-((1S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propenyl)-3-n-pentyl2H-isoindol-1-carbonsäure-tert-butylamid (200) O HN
13
O
O
N
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
COOMe
171.0
-
COOMe
C-1’
30.7
2.84 – 2.99
H-3’a, H-3’b
C-2’
28.9
1.31 – 1.39
H-1’, H-3’a, H-3’b
C-3’a
19.1
0.46
C-3’b
C-3’b
22.7
1.29
C-3’a
C-1
115.5
-
-
C-3
130.3
-
H-4, H-1’’
C-3a
122.4
-
H-7, H-5, H-1’’
C-4
120.8
7.55
H-6
C-5
120.6
6.96
H-7
C-6
124.8
7.12
H-4
C-7
118.7
H-5
C-1’’
25.7
7.61 2.84 – 2.99
C-2’’
22.7
1.57 – 1.65
---
C-3’’
30.1
C-4’’
32.2
C-5’’
14.3
0.90
-
C(CH3)3
51.9
1.49
-
C(CH3)3
29.7
-
C(CH3)3
COOMe
52.6
3.68
-
CON
162.6
-
-
C-7a
124.2
-
H-6’, H-4’
C-Atom
1.31 – 1.39
HMBC
----H-2’’, H-3’’, H-5’’
252
Anhang
1.42.
1-Benzyl-4-tert-butylcarbamoyl-9-(3-methyl-but-2-
ylsäuremethylester)-1,4-dihydro-1,4-epiazano-naphthalin-2,3dicarbonsäuredimethylester (211)
HN 6
4 1
7
O
O O
1'
N9 O 3a O O 2 2a O
3' 2'
3b 2b
Es sind nur die Kreuzpeaks des Hauptisomers, die eindeutig zugeordnet werden konnten zitiert. 13
C-NMR
HMQC
(δ/ppm)
(δ/ppm)
C-1
79.8 – 83.1
-
CH2Ph, H-1’
C-4
79.8 – 83.1
-
H-1’
C-1’
65.7 – 66.1
2.99, 3.03
H-3a’, H-3b’
C-2’
29.1
2.01 – 2.08
H-1’, H-3a’, H-3b’
C-3a’/b’
19.5 – 20.5
0.59, 0.71
H-1’, H-3a’, H-3b’
CH2Pha
30.3
3.88
-
CH2Phb
30.3
4.38, 4.41
-
C-2a/C-3a
163.8 – 164.7
-
C-2b, C-3b
C-2b/C-3b
51.2 – 52.1
3.43 – 3.74
-
C(CH3)3
28.4 - 28.5
1.44, 1.46
C(CH3)3
C(CH3)3
51.9 – 52.1
-
C(CH3)3
COOMe
173.3 – 173.6
H-1’, H-2’
COOMe
51.9 – 52.1
3.19, 3.43
C-Atom
HMBC
-
253
Anhang
2. 2.1.
Daten der Kristallstruktur-Analysen
22- iger Carbocyclus: 1,9-[1,3]-Dibenzena-5,13-[1,2]dibenzena-2,8,10,16-tetraoxa-cyclohexadecan (55)
Summenformel
C36H32O4
Formelgewicht
528.62
Meátemperatur
150 K
Wellenlänge
0.71073 Å
Kristallsystem, Raumgruppe
orthorhombisch, Pbca
Gitterkonstanten
a = 12.787(3) Å b = 7.653(3) Å c = 27.731(8) Å
Volumen der Elementarzelle
2713.7 Å3
Z, berechnete Dichte
4, 1.294 Mg/m3
linearer Absorptionskoeffizient
0.083 mm-1
F(000)
1120
Kristallgröße
0.45 x 0.14 x 0.11 mm
Meßbereich
2.17 bis 27.07°
Indexbereich
-16
