TEMA 70.70.ANTIFUNGICOS Dr. Antonio J. Carcas Sansuán Departamento de Farmacología y Terapéutica Servicio de Farmacología Clínicas, Hospital Universitario La Paz Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid
Infecciones por hongos
Tiñas: E id Epidermophyton, h t Trichophyton Microsporum.
Candidiasis: C. albicans, C. parapsilopsis, C. pseudotropicalis
Micosis profundas y sistémicas: Aspergillus Cryptococcus Histoplasma Blastomyces Coccidioides Mucor Paracoccidioides.
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Infecciones por hongos
Infecciones por hongos
Candidiasis
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Infecciones por hongos
Aspergillus Cryptococcus Histoplasma Blastomyces Coccidioides Mucor Paracoccidioides
Catalán y Montejo. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49
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Clasificación de los antifúngicos según el tipo de micosis • ANTIFÚNGICOS PARA INFECCIONES SISTÉMICAS • Anfotericina B • Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol. • Flucitosina • Equinocandinas: Caspofungina, micafungina, anidulafungina •
ANTIFUNGICOS PARA INFECCIONES SUPERFICIALES
• Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol. • Terbinafina • Nistatina • Griseofulvina
Clasificación química de los antifungicos • POLIENICOS: –
Anfotericina B
–
Nistatina
• AZOLES: –
Imidazoles: • Ketoconazol • clotrimazol, miconazol, tioconazol
–
Triazoles: • Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol
• EQUINOCANDINAS: –
Caspofungina, micafungina, anidulafungina
• OTROS: –
Flucitosina
–
Terbinafina
–
Griseofulvina
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Clasificación de los antifúngicos por su mecanismo de acción • Inhibición de la síntesis de la membrana celular: – Polienos – Azoles – Alilaminas (terbinafina)
• Inhibición de la síntesis de la pared fúngica: – Equinocandinas q (Inhibidores ( de la síntesis de glucano)
• Inhibición de la síntesis de DNA/RNA: – Flucitosina
Actividad de los antifúngicos
Catalán y Montejo. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49
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Antifúngicos Poliénicos OH OH H3C
O
HO
OH O
OH
OH
OH
OH
O COOH
CH3 H3C O
CH3
O OH
ANFOTERICINA B
NH2 OH
NISTATINA
Antibioticos poliénicos poliénicos:: Mecanismo de acción • Anfotericina se une a las membranas celulares, provocando la aparición de un poro poro, para ello • la molécula de anfotericina constituye un canal transmembrana por el que el hongo pierde iones intracelulares y muere. • Anfotericina se une al ergosterol de la membrana de los hongos y algunos protozoos con mucha mayor afinidad que por el colesterol de las membranas plasmáticas animales.
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A proposed unifying model for amphotericin B antifungal activity involving two complementary mechanisms of action that both require mycosamine-mediated binding to sterols: (A) sterol sequestration and (B) membrane permeabilization.
Palacios D S et al. PNAS 2011;108:6733-6738
©2011 by National Academy of Sciences
Anfotericina B: Actividad antifúngica • Es fungostático o fungicida • Tiene amplio espectro – Criptococosis – Candidiasis – Esporotricosis – Blastomicosis – Coccidioidomicosis – Histoplasmosis – Mucormicosis – Aspergilosis.
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Anfotericina B: Farmacocinética • • • • • •
No se absorbe por vía oral. Administración IV lenta Se distribuye bien, pero no penetra BHE. Se une a lipoproteinas del plasma Se metaboliza parcialmente Se excreta por vía biliar y renal muy lentamente.
Anfotericina B: Efectos adversos • el 80% de los pacientes sufren un cuadro de insuficiencia renal leve que suele ser reversible. paciente tienen hipocalemia. p • Un 25% de los p • Mucho más raramente puede aparecer anemia, lesión hepática, trombocitopenia o reacciones anafilácticas. • Es frecuente que durante la administración intravenosa aparezcan escalofrios, fiebre, zumbidos de oidos, cefalea y vómitos.
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Formas liposomales
1) Facilita el acceso del fármaco al lugar de la infección 2) Sirve como reservorio del fármaco en la circulación. 3) Reduce los efectos adversos.
Formas farmacéuticas de Anfotericina B
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Nistatina
• E Es otro t antibiótico tibióti poliénico lié i de d similar i il estructura t t y mecanismo de acción a anfotericina B. • Es fungicida o fungostático • Es muy nefrotóxico por vía iv • Casi no se absorbe por vía oral oral. Su uso queda restringido al tratamiento de infecciones por candida superficiales o del tracto digestivo.
Azoles Agentes sintéticos caracterizados por la presencia en su estructura de un anillo azólico de 5 atómos,, unido a otros anillos aromáticos por enlaces carbono-nitrógeno.
•Imidazoles (2 N): •Miconazol •Ketoconazol •Triazoles (3 N): •Fluconazol •Itraconazol •Voriconazol •Posaconazol
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Azoles:: Mecanismo de acción Azoles • Los azoles se unen a la enzima C14 lf d C14-alfa-demetilasa, til e inhiben i hib la l transformación de lanosterol en ergosterol.
• La inhibición altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabilidad bilid d y produciendo d i d una inhibición del crecimiento celular y de la replicación.
Azoles:: Mecanismo de acción Azoles • La enzima C14-alfa-demetilasa, esta acoplada p al citocromo P450. • Esta inhibición del citocromo P450 es responsable de los efectos adversos que los imidazoles pueden causar en humanos. La afinidad por el P450 de los mamíferos es menor en el caso de los Triazoles. • La afinidad por el P-450 de los mamíferos es menor en el caso de los Triazoles.
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Azoles:: inhibición metabólica Azoles
Plasma midazolam (MDZ) concentration-time profiles after inhibition by ketoconazole (KTZ) when the relative timing of the administration of the two drugs is varied. The data points are experimental values (pink - control; blue - +KTZ); the solid lines are the profiles predicted
Azoles:: Actividad antifúngica Azoles • Son fungostáticos o fungicidas • Tienen Ti amplio li espectro: t – Criptococosis – Candidiasis – Coccidioidomicosis – Histoplasmosis stop as os s – Blastomicosis – La acción es mas variable en • Esporotricosis • Aspergilosis.
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Imidazoles:: Miconazol Imidazoles • • • • • •
Se utiliza por vía parenteral (i.v.), intratecal, y tópica. Por vía oral no se absorbe. Tiene una vida media corta, corta Penetra bien en casi todos los tejidos, no en SNC. Se metaboliza en hígado. Ocasionalmente puede producir anemia, prurito, hiponatremia, leucopenia y trombopenia. Cuando se administra por vía endovenosa flebitis y a veces reacciones anafilacticas. • Se utiliza principalmente en candidiasis mucosa (vaginal).
Otros imidazoles para infecciones superficiales: • Cotrimazol, tioconazol, econazol, etc. • Son azoles de administración tópica usados para el tratamiento de candidiasis mucosas (vaginales y otros)
Imidazoles:: Ketoconazol Imidazoles • Es el primer azol que ha podido utilizarse por vía oral para tratar infecciones sistémicas. • Se absorbe bien en medio acido, se distribuye bien, salvo en SNC y se elimina por vía hepática con una vida media de 8 horas. • A dosis elevada pueden inhibir la síntesis de testosterona y esteroides corticales por lo que a veces produce ginecomastia en varones. • El efecto adverso más grave es la aparición de hepatotoxicidad que puede ser fatal. • Inhibe el metabolismo de ciclosporina y es estimulado por rifampicina.
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Triazoles
Triazoles:: Espectro de actividad. Triazoles actividad. Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
+++
++
+++
+++
C glabrata C.
+
+
++
++
C. krusei
--
+
+++
++
C. tropicalis
+++
++
+++
+++
C. parapsilosis
+++
++
+++
+++
C. lusitanae
++
++
+++
+++
Aspergillus
--
++
+++
+++
Cryptococcus
+++
+++
+++
+++
Coccidioides
+++
+++
+++
+++
Blastomyces
++
+++
++
+++
Histoplasma
+
+++
++
+++
Fusarium
--
--
++
++
Scedosporium
--
+/-
+
+/-
Zygomycetes
-
-
-
++
C. albicans
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Triazoles:: ADME Triazoles
Absorción
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
IV y PO Buena BD
PO Capsula ¿ Suspension Cápsulas: mejor absorción abso c ó co con alimentos.
IV y PO BD orall 90%
PO—Aumento absorción bso c ó co con comida rica en grasas
Suspensión: se absorbe mejor en ayunas. Amplia, Niveles urinarios Amplia bajos Buena Distribución Buena penetración Mala penetración en penetración en SNC SNC en SNC
Metabolismo Hepatico/Renal
Elimination
80% en orina
Hepatico
Amplia
CYP 2C9, 2C9 2C19 2C19, No sustrato de P450, 3A4 Glucoronoconj. Metabolismo saturable Inhibitor de 3A4
Excreción por heces
Mínima excreción renal
Mínima excreción renal 66% en heces
Triazoles:: Triazoles reacciones adversas e interacciones
• Fluconazol • Interacciones – Inhibidor menor de CYP 3A4 – Inhibidor moderado de CYP 2C9 – Warfarin, fenitoina, ciclosporina, tacrolimus, rifampicina, sulfonilureas • RAMs – Bien tolerado – Nauseas – Elevación enzimas hepáticas
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Triazoles:: Triazoles reacciones adversas e interacciones
Itraconazol Dosis
Interacciones
•200 - 400 mg/día (capsulas) •Dosis de carga: 200 mg /8h x 3 días. •Solución oral: 60% más BD
Sustrato mayor de CYP 3A4 Inhibidor potente de CYP 3A4 Gran nº interacciones mayores
RAMs – Contraindicado en pacientes con ICC (inotropico -)) – Prolongación QT, torsades de pointes, TQ ventricular, parada cardíaca en interacciones. – Hepatotoxicidad – Rash – Hipokalemia – Nauseas y vómitos.
Triazoles:: Triazoles reacciones adversas e interacciones Voriconazol Interacciones Sustrato mayor de CYP 2CD y 2C19 Sustrato menor de CYP 3A4 Inhibidor débil de CYP 2C9 y 2C19 Inhibidor moderado de CYP 3A4
• RAMs – Edema periférco – Rash (6%) – Hepatotoxicidad – Cefalea
• RAMs graves – Sindrome Stevens-Johnson – Fallo hepático – Anafilaxia
– Alteraciones visuales (30%)
– Insuficiencia renal
– Fiebre
– Prolongación QTc
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Triazoles:: Triazoles reacciones adversas e interacciones Posaconazol
Interacciones Inhibidor importante de CYP 3A4: inmunosupresores, antihistamínicos, fenitoína, estatinas, etc
• RAMs – Hipertensión, hipotensión – Alargamiento QTc – Rash (11%) – Hepatotoxicidad (hiperbiliruubinamia, aumentos enzimas hepáticas) – Cefalea, fatiga, insomnio – Trombocitopenia, neutropenia – Fiebre
Terbinafina: Mecanismo de acción. • Interfiere con las primeras etapas de la síntesis del ergosterol, concretamente inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa que realiza la epoxidación del escualeno. • Tiene escasa afinidad por P-450. • Amplio espectro. En la práctica es muy activo frente candida y epidermophytum
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Terbinafina • Farmacocinética – Se puede administrar por vía oral o tópica. Buena absorción. – Muy lipofílica. Se distribuye muy bien (estrato córneo, pelo, uñas). – Se metaboliza en hígado y los metabolitos inactivos se eliminan por riñón.
• Efectos secundarios e interacciones: – Escasa toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son de tipo digestivo. – Interacciones con 2D6 (Codeína, metoprolol, antidepresivos).
• Usos clínicos: – Es uno de los mayores avances en el tratamiento de las infecciones por dermatofitos (tiñas, principalmente la ungueal, pero también la corporal, pies)
Equinocandinas:: Mecanismo de acción Equinocandinas Inhibe irreversiblemente la sintasa B-1,3 –D glucano, el complejo enzimático que forma los polímeros de glucano en la pared del hongo. hongo Los polímeros de glucano proporcionan la rigidez a la pared y su rotura reduce la integridad de la pared, la rotura y muerte celular.
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Equinocandinas:: mecanismo de acción Equinocandinas
Equinocandinas— Equinocandinas —Espectro de actividad
Cryptococcus
Coccidioides
Blastomyces
Histoplasma
Fusarium
Scedosporidium
Zygomycetes
+++
--
++
++
--
-
-
-
tropicalis
parapsilosis
+++
+++
+
+
krusei
+++
guilliermondii
glabrata
+++
+++
albicans
lusitanae
Aspergillus
Candida
Gallagher JC, et al. Expert Rev Anti-Infect Ther 2004;2:253-268
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Equinocandinas:: farmacocinética Equinocandinas Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina
Absorción
Solo admin. IV
Distribución
Amplia en todos los tejidos. Mínima penetración en SNC
Metabolismo Eliminación
Degradación espotánea, hidrólisis y Nacetilación
Degradación química No metabolismo hepático
Excreción urinaria limitada . No dializable
Vida media
9-23 hrs
11-21 hrs
26.5 hrs
Dosis
70 mg IV día 1 50 mg IV/d posteriormente p
100 mg IV / día
200 mg IV día 1, 100 mg IV / d posteriormente p
Ninguno
Ninguno
Ajuste de dosis
Child-Pugh 7-9: 70 mg IV día 1, después 35 mg IV / día Inductores CYP 70 mg IV / día
Equinocandinas:: Interacciones Equinocandinas Micafungina
Caspofungina - No modifica enzimas del CYP - Inductores CYP (i.e. DPH, rifampicina, carbamazepina): -
Reducen niveles de caspofungina Aumento dosis caspofungina
- Cyclosporina: Aumenta AUC de caspofungina Hepatotoxicidad - Tacrolimus Cp tacrolimus disminuyen un 20% Monitorización
- Subtrato e inhibidor menor de CYP3A4 - Aumenta AUC (18%) y Cmax (42%) de nifedipina - Aumenta Cp de Sirolimus
Anidulafungina Sin interacciones de relevancia
Cappelletty et al. Pharmacotherapy 2007;27:369-88
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Equinocandinas:: Reacciones adversas Equinocandinas • Generalmente bien toleradas. • Flebitis, RAs GIs, hipokalemia • Alteración enzimas hepáticas • Caspofungina: – Tiende Ti d a ttener mayor ffrecuencia i d de alt. lt h hepáticas. áti – Mayor frecuencia de reacciones de infusión y flebitis.
Flucitosina •Es un agente sintético de administración oral, con actividad frente a las levaduras, cándidas y criptococos.
Enzima del hongo
Profármaco
Antimetabolito
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Mecanismo de acción del 5 FU
Tras su transformación a 5-FU, se convierte a 55-Fluorouridina Fluorouridina trifosfato y se incorpora al RNA produciendo errores de codificación. También se convierte a 5Fluorodeoxiuridina monofosfato, que es un inhibidor no competitivo de la timidato sintetasa, interfiriendo con la síntesiside DNA.
Flucitosina • Farmacocinética Farmacocinética:: – Se absorbe bien por vía oral, distribuyendose de forma amplia y alcanzando concentraciones eficaces en LCR LCR.. – Un 20 20% % circula unida a proteinas plasmáticas plasmáticas.. – El 85% 85% del fármaco se elimina sin metabolizar por vía renal. renal. La vida media es de 3-5 horas horas..
• Efectos secundarios secundarios:: poco frecuentes – Dependen la conversión a 5-FU, se han descrito alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia, etc etc.. Suelen ser reversibles.. reversibles
• Usos clínicos: – No es de elección para ninguna micosis. – Se utiliza en candidiasis sistémica y en criptococosis. criptococosis. – Suele utilizarse en combinación con anfotericina B.
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Griseofulvina
• Es E un antifúngico tifú i natural t l aislado i l d del d l penicilinium i ili i griseofulvum, de acción fungistática y activo frente a dermatofitos dermatofitos.. OCH3
O
OCH3
O O
H3CO Cl
H3C
Griseofulvina: Mecanismo de acción Griseofulvina paraliza la metafase de los hongos alterando la estabilidad de los microtubulos al unirse a la tubulina y así inhibir la formación del huso mitótico. Podría inhibir la síntesis de Ac. nucléicos
G G G Microtubules
G Centro some
Nucleus
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Griseofulvina • Farmacocinética: – Se absorbe bien por vía oral, aunque es poco soluble, por lo que su absorción b ió mejora j con las l comidas, id sobre b todo t d grasas. Alcanza Al su concentración máxima hacia las 5 horas. – Se metaboliza en el hígado con una vida media de 24-36 horas. – La griseofulvina se incorpora con gran afinidad a las células profundas de la piel recién formadas.
• Efectos secundarios e interacciones: – poco frecuentes: f t cefalea, f l fotosensibilidad, f t ibilid d molestias l ti gastrointestinales t i t ti l y neurologicas, ocasionalmente reacciones alérgicas. – Interacciona con anticoagulantes, para los que se comporta como estimulante del metabolismo y es a su vez estimulado por fenobarbital.
• Usos clínicos: – tratamiento oral de tiñas superficiales.
¿Preguntas?
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