1 APROXIMACIÓN FARMACOLOGICA A LOS CRISTALOIDES

Cuando se afirma que los cristaloides son medicamentos, es indispensable contestar

las preguntas que habitualmente surgen dentro de este contexto:

¿Cuáles son sus indicaciones, contraindicaciones, precauciones y reacciones adversas?, ¿Cuáles son sus volúmenes de distribución?, ¿Cuanto se debe administrar para lograr un efecto clínico determinado en un grupo específico de pacientes? ¿Cuál es su vida media?, ¿Cómo se distribuyen dentro del organismo? ¿ Por dónde y en qué forma se eliminan?, etc… Gracias a los modelos funcionales que se definen desde la farmacocinética, las respuestas a estas preguntas suelen ser claras y precisas para la gran mayoría de los medicamentos. No obstante, en el caso de los cristaloides estás preguntas han sido respondidas en virtud de los conocimientos que se tenían acerca de los compartimientos fisiológicos y de las alteraciones que se han descrito en

estos compartimientos en algunas

enfermedades o en diversos estados fisiopatológicos. Usando este modelo y algunos marcadores o trazadores de diferente índole, como el consumo calórico o la correlación entre los signos y los síntomas clínicos, se calcula la depleción del volumen y se definen las formulas matemáticas para calcular las cantidades que se requieren para equilibrar nuevamente los líquidos dentro de los espacios del organismo. Además, a partir del estudio de los fenómenos fisiopatológicos que suceden en el choque hemorrágico, en la sepsis, en el trauma y en la cirugía mayor se puede predecir el comportamiento de los espacios durante las fases de estos procesos con el propósito de recomendar el volumen de las infusiones que se requieren para lograr objetivos terapéuticos que mejoren la sobrevida de los

2 pacientes. En consecuencia, para predecir la expansión del volumen plasmático que se obtiene después de la infusión de una solución de cristaloides, habitualmente se asume que sólo una fracción de los fluidos intravenosos que se administran son retenidos dentro del espacio vascular y que posteriormente estos fluidos se distribuyen en todos los espacios de acuerdo con los principios que rigen el equilibrio fisiológico entre ellos y de acuerdo con las alteraciones que inducen las lesiones o las respuestas orgánicas.

Más recientemente, C. Svensen (1) definió un modelo dinámico, similar al diseñado para explicar el comportamiento de todos los medicamentos, al cual llamó “modelo de volúmenes cinéticos para los líquidos”. Este modelo se basa más en espacios o compartimientos funcionales que en espacios anatómicos o fisiológicos y propone una nueva estrategia para analizar las variables farmacocinéticas y para calcular las “dosis” requeridas durante el perioperatorio y en algunos estados fisiopatológicos.

El principal objetivo de este artículo es enunciar las teorías y los supuestos fisiopatológicos que han sustentado la selección de las dosis o las cantidades de los líquidos intravenosos que se han utilizado desde el año de 1960 y revisar los conceptos que son necesarios para comprender el modelo de “volúmenes cinéticos” que fue descrito más recientemente.

Los compartimientos fisiológicos de los líquidos en el organismo.

3 Los líquidos y los electrólitos del organismo están confinados a unos espacios, entre los cuales se movilizan el agua, los electrólitos y otras moléculas. El movimiento se realiza en virtud de las fuerzas osmóticas, que regulan el intercambio de agua entre el espacio extracelular total y el espacio intracelular, y de las fuerzas coloidosmosticas e hidrostáticas, que regulan el intercambio entre el espacio intravascular y el espacio intersticial. Esto quiere decir que la distribución del agua corporal entre los compartimientos intracelular y extracelular está condicionada principalmente por las fuerzas osmóticas (fenómeno de ósmosis), y que la distribución entre el líquido intersticial y el intravascular está condicionado por los gradientes de presión hidrostática y oncótica (2,3,4). Como para administrar líquidos dentro del organismo se deben conocer estos fenómenos, ellos serán descritos a continuación.

Desde la perspectiva de los líquidos, el organismo humano es una unidad compuesta

por

soluciones

fluidas

que

están

organizadas

en

compartimientos. Dichos compartimientos están limitados por membranas de naturaleza fosfolipídica, y en consecuencia ellas son hidrofóbicas. A su vez, cada compartimiento es diferente en su composición electrolítica, en su volumen y en su función. El solvente de estos compartimientos es el agua (solvente universal). Vale decir además, que este sistema de organización de las soluciones fluidas es indispensable para mantener la homeostasis o el equilibrio en lo que hace referencia a la composición y al porcentaje de volumen de cada compartimiento. Por este motivo, las concentraciones de minerales, de electrolitos y la cantidad de agua se mantienen dentro de rangos muy estrechos, a pesar de las variaciones

4 que se puedan presentar en la ingesta diaria de estos elementos. Para lograr este propósito, el organismo se utiliza principalmente el riñón y las hormonas renales y extrarenales (5).

Existen dos grandes compartimientos fisiológicos de líquidos: el intracelular (L.I.C.) y el extracelular (L.E.C). A su vez, el último compartimiento se subdivide en el líquido intersticial, en el líquido intravascular y en el líquido transcelular, que incluye las secreciones intestinales, el líquido cefalorraquídeo, el humor acuoso ocular, el líquido pleural, el líquido peritoneal y el líquido pericardico, entre otros. Cuando ocurren procesos inflamatorios, se puede desplazar cantidades importantes de líquidos hacia el compartimento transcelular; este desplazamiento es denominado “secuestro de líquidos en el tercer espacio”.

El compartimiento intracelular está separado del extracelular por la membrana celular. Esta membrana es selectivamente permeable al agua, porque permite que ésta se movilice muy fácilmente entre los dos compartimientos siguiendo gradientes osmóticos, pero no es permeable para las sales y otros solutos no penetrantes, tanto los que están en el compartimiento intracelular (principalmente el potasio, los sulfatos y las proteínas) como los del espacio extracelular (principalmente el sodio), puesto que la membrana celular restringe el paso de los solutos de acuerdo con su tamaño y con la carga eléctrica o lo facilita gracias a la presencia de un sistema de canales y de transporte especializado. Para comprender mejor este fenómeno es importante recordar la definición de osmosis: “El fenómeno de ósmosis es un caso especial del proceso de difusión en

5 el cual el agua se mueve a favor de un gradiente de concentración. Los solutos en soluciones acuosas se hidratan en mayor o menor grado; a su vez, la presencia de estos solutos limita la movilidad de las moléculas de agua, y en consecuencia producen un gradiente de concentración de agua libre que obliga al desplazamiento de las moléculas de agua siguiendo su gradiente de energía cinética: del sitio más móvil (de menor concentración de solutos) hacia el sitio menos móvil (de mayor concentración de solutos)”.

El flujo de agua entre los espacios es permanente y bidireccional, pero la intensidad de este flujo es cambiante. La intensidad de este flujo depende principalmente de los gradientes de concentración a través de las membranas. Los solutos que permanecen dentro del compartimiento intracelular y los solutos no penetrantes del LEC son los encargados de regular el movimiento del agua a través de la membrana. Esto hace que la concentración de los solutos en ambos espacios genere una presión osmótica o tonicidad que mantiene la distribución del agua. El resultado final es que la tonicidad del L.E.C. y del L.I.C. en equilibrio varía entre 275 y 290 mMol por litro. Como cada mMol genera una presión de l9,3 mm Hg, la tonicidad expresada en mm Hg por litro varía entre 5.307,5 y 5.597 mm Hg/litro. Sin embargo, es necesario aclarar que la fuerza para impedir el desplazamiento del líquido, que se denomina Presión Osmótica, es directamente proporcional al gradiente de concentración de las partículas de solutos; es decir, que depende del número total de partículas de solutos por unidad de volumen y no del tamaño de las partículas. En consecuencia, cuando se altera la concentración de solutos, sin importar el tamaño ni el tipo de soluto, en cualquier lado de la

6 membrana, el agua se desplaza siguiendo los gradientes desde la máxima movilidad de las moléculas de agua hacia la mínima movilidad de las mismas; es decir, desde la mínima concentración de solutos hacia la máxima concentración, hasta alcanzar el equilibrio osmótico.

Dado que los compartimientos intravascular e intersticial están separados por la membrana capilar, que también es permeable al agua pero posee diferentes permeabilidades para otras sustancias, cada uno de estos compartimientos contiene solutos distintos, los cuales están disueltos en su respectiva agua. El agua intravascular contiene

electrólitos en solución

(principalmente el sodio con sus respectivos aniones -cloruro y bicarbonato-), moléculas de glucosa, de urea, de proteínas y elementos celulares (glóbulos blancos, glóbulos blancos y plaquetas). Al otro lado de la membrana capilar se encuentra el líquido intersticial, que es casi idéntico al plasma en su composición porque ésta membrana es permeable al agua y a todos los solutos presentes en el plasma, pero no contiene proteínas ni elementos celulares porque la membrana capilar es impermeable a estos solutos. Esto se debe a que la dimensión de los poros de la membrana capilar sólo permite el paso de aquellas moléculas cuyos diámetros oscilan entre el tamaño de una molécula de glucosa y otra de sodio. A pesar de que la membrana capilar permite el paso libre del agua y de las moléculas pequeñas, la cantidad de líquido se mantiene constante en ambos lados de la membrana gracias al gradiente de presión hidrostática que se crea entre los dos lados de la membrana y a las propiedades oncóticas de las proteínas que se encuentran dentro del compartimiento intravascular.

7

El compartimiento intersticial contiene materia en tres estados: líquido, gel y sólido. La parte líquida está conformada por vesículas de agua libre; la parte de gel está conformada por un ultrafiltrado del plasma; y la parte sólida está compuesta por fibras de colágeno y por diminutas fibras de proteoglicanos. Se ha observado que estos proteoglicanos contienen sitios capaces de fijar albúmina y que ello hace que se comporten de manera similar a una esponja. Por ejemplo, durante la fase de sangrado activo del choque hipovolémico ellos se contraen y liberan la albúmina del intersticio para que los linfáticos la lleven hacia el espacio intravascular (“fenómeno de la exclusión de albúmina”) y durante la fase de reanimación y recuperación del estado de hidratación del espacio intersticial se distienden nuevamente para atrapar a la albúmina.

En lo que hace referencia al “intercambio capilar”, se han descrito dos tipos de movimientos del agua y de los electrólitos, ambos bidireccionales: el flujo difusivo y el flujo convectivo o de filtración de agua. El primero, que puede llegar hasta 120 litros por minuto, es un factor de seguridad indispensable para alcanzar el de los equilibrios de gases y de las sustancias liposolubles cuando pasa la sangre por los capilares. El segundo, que solo alcanza 16 mililitros por minuto, es muy importante para realizar los ajustes orgánicos en caso de hipovolemia y cuando se administran líquidos parenterales. El flujo de filtración puede ser analizado desde la hipótesis mecanicista de Starling, que fue desarrollada experimentalmente por Landis y Papenheimer.

Las fuerzas que

8 actúan a nivel microvascular están resumidas en la ley de Starling-LandisStaverman para el intercambio capilar:

Jv : Kf ( Ppl - Pi ) - @ (Po - poi) Jv: filtración neta. Kf: coeficiente de filtración. Ppl: presión hidrostática del capilar. Pi : presión hidrostática intersticial. @: coeficiente de reflexión. Po: presión coloidosmotica del plasma. Poi: presión coloidosmotica intersticial.

La presión coloidosmótica del plasma (Po) está dada por la concentración total de proteínas plasmáticas, en mayor proporción por la albúmina. Sin embargo, en algunos estados patológicos, como el mieloma múltiple y la cirrosis, que cursan con albúmina baja y con globulinas altas, el principal componente de la presión coloidosmótica son las globulinas. Las proteínas son cargas aniónicas y atrapan cationes, principalmente el sodio, que aumentan su fuerza osmótica, hecho que se conoce como el efecto Donan. En condiciones normales, la concentración de proteínas plasmáticas es aproximadamente de 7,3 gr/dL y genera una presión oncótica de 28 mm Hg, de los cuales 19 mm Hg están dados por las proteínas y los 9 mm Hg restantantes se deben al efecto Donan. Aunque las proteínas plasmáticas sólo generan 1/200 parte de la presión osmótica total del L.E.C., que es de 5.597 mm Hg, ellas son necesarias para mantener las fuerzas de intercambio capilar.

9 Mientras que la presión coloidosmótica del plasma (Po) es constante, la presión hidrostática dentro del capilar (Ppl) cae a medida que el líquido recorre su longitud. La presión coloidosmótica intersticial es de 8 mmHg, la presión hidrostática dentro del capilar es de 30 mmHg en el lado arterial y de 10 mm Hg en el lado venoso. Esto hace que en el lado arterial predominen las fuerzas hidrostáticas (presión hidrostática) produciendo filtración, y que en el lado venoso predominan las fuerzas osmóticas produciendo reabsorción. La presión hidrostática en el liquido intersticial (Pi) es negativa, con un valor medio de -3 mmHg, aunque en algunos tejidos (cerebro, esclera y riñón) la Pi es positiva (2,4,5,6,7,8,9,10).

Distribución de las soluciones cristaloides en los compartimientos de líquidos y comportamiento de los espacios de líquidos en los estados de deshidratación.

Las soluciones cristaloides se distribuyen dentro de los espacios de los líquidos de una manera proporcional al tamaño de estos espacios y de acuerdo con la osmolaridad de la solución. Esta distribución también está determinada por las fuerzas osmóticas y por las fuerzas de Starling. La figura 1 muestra la forma como se distribuyen 1.000 cc de dextrosa al 5% en Agua Destilada. Dado que el agua cruza con libertad las membranas biológicas, cuando se administra un litro de solución libre de electrólitos, sólo con glucosa al 5%, el agua se distribuye uniformemente por todo el cuerpo. Entonces, mientras que el volumen del líquido intracelular se incrementa en 666 cc, el volumen intravascular sólo se aumenta en 83 cc, motivo por el cual se puede afirmar que esta solución es ineficaz para reponer las pérdidas sanguíneas. Por otra parte, el incremento del volumen

10 intracelular provoca la tumefacción de los tejidos, hecho que puede tener efectos nocivos sobre la función de algunas células. Cuando se administran 1.000 de una solución que contenga una mezcla equilibrada de agua y electrolitos, como la solución salina y la solución de

Lactato de Ringer, el líquido infundido se

distribuye únicamente dentro del líquido extracelular, pues los electrolitos, en especial el sodio, no cruzan libremente las membranas celulares; por tanto, se evita la tumefacción celular. Sin embargo, sólo permanecen dentro del líquido intravascular menos de 250 cc, y los 750 cc restantes se distribuyen dentro del líquido extravascular (figura 1).

Figura 1. Distribución de los líquidos en los diferentes espacios y distribución de 1litro de dextrosa en AD al 5%, 1 litro de solución isotónica y 1 litro de solución salina al 3% en los espacios.

Como se puede observar, sólo los líquidos hipotónicos se distribuyen dentro del líquido intracelular siguiendo los gradientes osmóticos, mientras que las soluciones con cristaloides que son isotónicas sólo alcanzan a llegar hasta el líquido extracelular y se distribuyen de manera proporcionada dentro de sus compartimientos fisiológicos. Para calcular la expansión plasmática que se obtiene con los cristaloides se utiliza la siguiente formula: VEP= volumen

11 infundido x (PV/Vd), donde VEP es volumen de expansión del plasma, VP es volumen plasmático y Vd es volumen de distribución del cristaloide. Por ejemplo para el caso de la dextrosa al 5% en AD, el Volumen de distribución en una persona de 70 kilos, cuyo volumen plasmático es de 3 litros, es de 42 litros aproximadamente; en consecuencia, 500 cc de dextrosa al 5% en AD expanden el volumen plasmático en 35,7 mililitros (500 X 3/42 = 35,7 mililitros). En el caso del lactato ringer, el calculo es 500 X 3/14 = 107 mililitros (Tabla 1).

% total del Volumen peso (L/70 Kg. de peso) corporal 60 42 Agua corporal total Volumen compartimiento intracelular 40 28 Volumen compartimiento extracelular 20 14 Volumen espacio intersticial 16 11 Volumen plasmático 4 3 Tabla 1. Volumen de distribución de los fluidos. Espacios

Las soluciones con coloides expanden preferiblemente el liquido intravascular, siempre y cuando el paciente no tenga una alteración en la permeabilidad de sus membranas. Por ejemplo, cuando se administran 500 mL de una solución con albumina al 5%, el volumen plasmático se expande en 375 mL, porque la solución contiene 25 gramos de albúmina y se acepta que un gramo intravascular de esta proteína aumenta el volumen plasmático entre 14 y 15 mililitros (375= 25X15). De manera similar, la solución salina hipertónica al 7.5% incrementa el volumen de sangre que retorna al corazón porque el gradiente osmótico que esta solución genera en el espacio intravascular provoca una traslocación de fluidos desde el espacio intracelular hacia al extracelular (2, 3, 11,12).

Cuando se tiene en cuenta la tonicidad de los líquidos perdidos, se puede clasificar la deshidración en tres grupos, isotónica, hipertónia o hipotónica. Si las pérdidas son isotónicas, se pierde volumen en el compartimiento extracelular y la tonicidad dentro de los compartimientos intracelular y extracelular se conserva inalterada. Las perdidas son hipotónicas cuando el agua que se pierde contiene solutos a concentraciones que son inferiores a la osmolaridad del plasma; inicialmente, las pérdidas hipotónicas aumentan la tonicidad del líquido

12 extracelular, porque

los solutos se concentran más, y ello trae como

consecuencia que el agua del líquido intracelular se desplace hacia el extracelular para mantener el equilibrio osmótico. Sin embargo, al final se disminuye el volumen del compartimiento extracelular y se disminuye la tonicidad de los compartimientos intracelular y extracelular, con lo cual se aumenta el volumen del compartimiento intracelular, produciendo edema celular. Cuando los líquidos perdidos son hipertónicos, se disminuyen los volúmenes dentro de los compartimientos intracelular y extracelular, pero al mismo tiempo se aumenta la tonicidad de ambos compartimientos (figura 2).

Figura 2. Comportamiento de los espacios de liquido extracelular e intracelular en los diferentes tipos de deshidratación.

La velocidad con la cual se gana o se pierde el volumen de líquidos también influencia los cambios y las respuestas en los compartimientos. Cuando se pierden varios litros de líquido en poco tiempo, la pérdida debe ser soportada principalmente por el compartimiento vascular, pues el liquido intravascular es el más accesible, y en este caso el reservorio intersticial y el espacio intracelular no participan mucho de las pérdidas. En cambio, cuando la perdida es lenta (unos pocos litros en 24 horas), o se mantiene continua durante mucho tiempo, se presenta depleción tanto del espacio intravascular como del intersticial.

13 Por último, la accesibilidad a los tres compartimientos también influye en la respuesta clínica. Dado que el compartimiento intravascular es el más accesible, de allí se pierden líquidos hacia diferentes rutas de salida: la piel, el pulmón, el tracto gastrointestinal y el riñón. También se presentan pérdidas directas desde un vaso hacia el exterior en los casos de trauma. Al mismo tiempo, este comportamiento recibe los líquidos que provienen tracto intestinal o de una línea venosa canalizada. El intersticio es el segundo compartimiento enl oqe hce referencia al grado de accesibilidad; este espacio puede almacenar gran líquido en exceso, o donarlo al líquido intravascular. El compartimiento menos accesible es el del líquido intracelular porque está protegido por la membrana celular.

En síntesis, la pérdida o la ganancia de líquidos puede comprometer uno o varios compartimientos. Esto esta influenciado por la tonicidad del líquido perdido o administrado, por la velocidad con la cual se gana o se pierde este líquido y por la accesibilidad del mismo líquido a los tres compartimientos. Desde el punto de vista de la práctica clínica, las pérdidas isotónicas solo comprometen el compartimiento extracelular mientras que las pérdidas hipotónicas o hipertónicas comprometen los compartimientos del líquido extracelular –intersticial e intravascular- y el líquido intracelular. Además, las pérdidas rápidas de líquidos comprometen solo el espacio intravascular, pero las pérdidas lentas de moderada a severa intensidad comprometen tanto el espacio intravascular como el intersticial. Por tanto, cuando se reponen las pérdidas que ocasionó una deshidratación isotónica con las dosis que se definen de acuerdo con los signos y los síntomas clínicos de deshidratación, estas soluciones ocupan los espacios repletados y clínicamente no se visualiza edema en el intersticio. Pero, cuando se reponen las perdidas de sangre con una solución de cristaloides, por ejemplo con solución salina, si hay edema en el intersticio debido a que cada 1000 ml de esta solución solo expanden el volumen plasmático en 250 mL, y los 750 mL restantes van al intersticio. Entonces, si se quiere reponer la depleción del volumen intravascular que ocasionó la pérdida de 1.000 cc de sangre, se deben administrar

14 4.000 cc de solución salina, y ello hace que se acumulen 3.000 mL en el espacio intersticial. Comportamiento de los espacios y necesidades de líquidos en los estados de choque hemorrágico y en la sepsis. En la literatura médica se encuentran muchos estudios que describen los cambios que ocurren dentro de los espacios de los líquidos del organismo durante los estados de choque y en la sepsis y después de la resucitación con fluidos (13-22). Estos estudios han encontrado una depleción importante de los compartimientos, no sólo del líquido intravascular sino del líquido extravascular, más precisamente del intersticial. Por otra parte, algunos trabajos demuestran que para mantener una adecuada presión y perfusión de los tejidos, los cuales se definen con base en objetivos terapéuticos precisos, es necesario administrar grandes volúmenes de cristaloides. Las razones fisiopatológicas que pueden explicar estos hallazgos se expondrán a continuación.

Drucker, Chadwick y Gann (23) describieron la respuesta normal para contribuir a recuperar el volumen sanguíneo circulante después de haber perdido sangre en el espacio intravascular. Inicialmente, hay un movimiento de repleción transcapilar de líquidos desde el intersticio hacia el espacio vascular. Posteriormente, esta repleción se acompaña de la producción de osmoles esplácnicos que pasan al intersticio, aumentan su osmolaridad y extraen liquido del espacio intracelular para seguirle aportando volumen al espacio intravascular. Este mecanismo puede aportar hasta 500cc de volumen al espacio intravascular (24) en 5 ó 10 minutos, pero dado que su eficiencia es proporcional a la cantidad de sangre perdida, se agota si las pérdidas son mayores del 30% (25). Cuando las pérdidas superan esta cifra, hay desplazamiento de líquido hacia el espacio intracelular. En síntesis, durante la fase inicial el espacio intravascular se recupera parcialmente a expensas de una disminución en los espacios intersticial e intracelular (figura 3). De acuerdo con estos resultados, se puede concluir que después de una

15 hemorragia importante los tres espacios presentan una disminución de volumen que es proporcional a la pérdida sanguínea, y que ello debería obligar a administrar una gran cantidad de cristaloides para llenarlos.

Figura 3. Cambio de los espacios de líquidos cuando hay repleción transcapilar. Ver descripción en el texto.

Shires y colaboradores (26) plantean que la disminución del aporte de oxígeno a las células que acompaña a la hipoperfusión que ocasiona un estado del choque hemorrágico genera una disfusión de la membrana celular y la inactivación de la bomba de sodio-potasio, la cual está ubicada en la membrana celular. La ausencia de funcionamiento de esta bomba produce acumulación de sodio intracelular, que a su vez ocasiona un aumento secundario de la osmolaridad efectiva y un desplazamiento de agua por gradiente osmótico, desde el intersticio hacia el líquido intracelular. En síntesis, durante una hemorragia profusa se encuentra una depleción del espacio intravascular, del espacio intersticial y edema celular. En otras palabras, además de la perdida de volumen hacia el exterior que ocasiona la hemorragia, hay una pérdida interna de líquido hacia el espacio intracelular que aumenta la depleción de volumen dentro del espacio intersticial. Por lo anterior, muchos investigadores recomiendan calcular el volumen de líquidos que se va

16 usar para tratar la hemorragia teniendo en cuenta que se debe reponer el déficit del espacio intravascular y del espacio intersticial. En la sepsis y otros estados fisiopatológicos también se ha observado una alteración de la permeabilidad capilar que necesariamente aumenta las necesidades de reposición de líquidos en los pacientes (27,28). Esta alteración de la permeabilidad puede presentarse como respuesta a la lesión, a la reperfusión o a la inflamación; su severidad y su duración son directamente proporcionales a la severidad de la lesión o al daño orgánico que ella ocasiona. Así como puede iniciarse en forma precoz después de la lesión, también puede resolverse en pocas horas o perpetuarse durante varios días.

En síntesis, los fenómenos fisiopatológicos descritos indican que las personas enfermas habitualmente requieren una mayor cantidad de líquidos que los sujetos sanos. Sin embargo, muchos estudios han comprobado que se debe calcular la cantidad de líquidos que se administra con base en objetivos precisos y que la respuesta al tratamiento debe estar determinada por metas terapéuticas claras. El objetivo que se debe buscar es mejorar la sobrevida de los pacientes y la meta que se debe alcanzar es mantener la perfusión tisular dentro de valores óptimos. Este modelo no pretende establecer formulas o dosis de cristaloides, sino que ellos sean una herramienta para mantener el volumen intravascular y para repletar los diferentes espacios con una cantidad necesaria para optimizar el aporte y el consumo de oxigeno de las células (29-33)

No obstante, una reciente revisión sistemática reciente de la literatura sugiere que la evidencia que soporta la hipótesis de la depleción del líquido extracelular (intravascular e intersticial) en los estados de choque hemorrágico es débil (34). B. Brandstrup y colaboradores encontraron serios problemas metodológicos y estadísticos en los estudios más relevantes que apoyan esta conclusión. Los resultados de esta revisión sistemática fueron usados por los mismos autores como un argumento propicio para proponer una metodología de tratamiento

17 basada en la restricción de líquidos perioperatorios. En este esquema no se reponen las pérdidas presumibles del tercer espacio porque se considera incorrecta la hipótesis que asume la depleción del líquido extracelular. Luego, B. Brandstrup y colaboradores ratificaron sus teorías mediante un estudio clínico en el cual obtuvieron mejores resultados quirúrgicos en pacientes sometidos a procedimientos abdominales con cirugía colono-rectal y mejor sobrevida en el mismo grupo de pacientes que fue manejado con este esquema de tratamiento que en el grupo de pacientes manejado con un esquema de reposición más liberal (35). Sin embargo, estos trabajos aún son insuficientes para refutar la validez de otros estudios sobre los fenómenos celulares que ocurren en estados de hipoperfusión severa y en especial aquellos trabajos que afirman que las alteraciones de la membrana celular ocasionan un compromiso en el espacio intracelular (14, 19,36).

El modelo de volumen cinético. Svensen y Hahn (1,37) se basaron en los modelos farmacocinéticos que se habían aplicado para predecir los cálculos de las variables de los medicamentos intravenosos y definieron dos modelos para explicar la cinética de la expansión del volumen plasmático que se produce luego de administrar fluidos intravenosos (cristaloides y soluciones hipertónicas): uno, de un solo compartimiento; y otro, con dos compartimientos. Vale la pena aclarar que estos compartimientos son “funcionales” y no “fisiológicos”, pues el modelo de volumen cinético es dinámico. Este nuevo modelo farmacocinético puede llegar a reemplazar el modelo estático que hemos venido utilizando por varias décadas hasta la fecha y que está basado en compartimientos “fisiológicos” o “anatómicos”. También sirve para el análisis farmacocinético de diferentes medicamentos en el organismo, como la estimación la concentración, del efecto pico y de la tasa de eliminación. El modelo de un compartimiento funciona de la siguiente manera: aunque se asume la existencia de un compartimiento central funcional (V), este no es

18 equivalente al plasmático, donde se infunden los líquidos intravenosos (ki); se infunde una cantidad de fluido a una rata constante (ki) dentro del volumen central (V) y esa infusión puede expandir el volumen central (v); luego, esa expansión puede disminuir a una rata de eliminación basal (kb) (transpiración y diuresis basal) o a una rata controlada, que es proporcional a una constante (kr) que debe ser multiplicada por la proporción de volumen expandido dentro del

volumen

central ((kr)*(v-V/V). Es decir, a medida que se obtiene un mayor porcentaje de expansión del volumen central, se observa una mayor rata de eliminación controlada. La tasa controlada depende de la capacidad funcional del riñón que tiene el organismo.

Figura 4. Modelo de un compartimiento. Ver explicación en texto.

El modelo de dos compartimientos se puede explicar así: la infusión de fluidos entra a expandir el volumen central (V1) a una rata constante (ki); hay una segunda expansión de otro volumen (V2), porque intercambia fluidos con el volumen central (V1); el volumen (v1) intercambia volumen con el espacio (V2)

y como

consecuencia se elimina volumen del espacio (V1) a una tasa de eliminación basal (kb) (transpiración y diuresis basal) o a una rata controlada. Los espacios de fluido primario y secundario tienen los volúmenes (V1) y (V2) los cuales son sistemas que procuran mantenerse por el control de mecanismos de eliminación (kr). Este mecanismo de eliminación es proporcional al volumen expandido del volumen

19 central primario y a la acción de los mecanismos de intercambio. La rata neta de intercambio entre los dos espacios es proporcional a la diferencia en la desviación relativa del volumen central por una constante (kt). Desde el punto de vista de la cinética, el espacio central (V1) se equilibra más

rápidamente con la el sitio

anatómico donde se infunden los líquidos (por ejemplo vena antecubital) que el espacio periférico (V2).

Figura 5. Modelo de dos compartimientos. Ver descripción en el texto.

Con este modelo, lo que se hizo realmente fue definir una ecuación con un significado fisiológico razonable, puesto que refleja la dilución y expresa el cambio de volumen de los espacios a medida que transcurre el tiempo. En el modelo de un compartimiento, el cambio de volumen a medida que transcurre el tiempo (dv/dt) se expresa así:

En el modelo de dos compartimientos, el cambio de volumen a medida que transcurre el tiempo (dv/dt) se expresa así:

20 Como la administración de los fluidos intravenosos no introduce una nueva sustancia al organismo, y por tanto no se obtiene una “concentración medible” de la solución infundida, el efecto que esta infusión de fluidos pueda ocasionar en el volumen plasmático debe ser inferido a través de cambios en la concentración de otras substancias que sí puedan ser medidas. Svensen y Hahn (1) escogieron la dilución de la hemoglobina luego de haber evaluado tres trazadores endogénos: la concentración de agua en sangre, la concentración de albumina en sangre y la hemoglobina total. Ellos usaron la dilución de la hemoglobina para medir el efecto de los fluidos en la expansión del espacio intravascular y para estimar la tasa de infusión que se necesita para mantener un volumen plasmático dado.

Luego de administrar 25 mL/Kg. de solución salina al 0.9% en un periodo de 20 minutos, midieron la concentración de hemoglobina cada 5 minutos. Encontraron que la hemoglobina descendió a un valor de 14 Gr/dL, y de 10 Gr/dL a los 20 minutos, momento en el cual se encontró el nivel de máxima dilución; después, de este tiempo, la hemoglobina recuperó los niveles iniciales debido a que goteo se había suspendido. Posteriormente, trazaron una curva de la dilución de la hemoglobina en el tiempo (figura 6), pero no utilizaron los niveles de la hemoglobina sino el porcentaje de dilución del plasma, y con el propósito de predecir las variables del modelo cinético, usaron una ecuación para calcular la dilución de la hemoglobina en la cual tenían en cuenta la hemoglobina, el hematocrito y el número de glóbulos rojos de base (Hb0 - Hcto0) y las mismas variables medidas en la unidad de tiempo:

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Figura 6. Curva de dilución del volumen plasmático utilizando como marcador la Hb cuando se administra una infusión de 25 ml/Kg. por 30 minutos a voluntarios sanos. Tomada y modifica de Svensen y col Después, aplicaron una regresión no lineal a todas las curvas de hemoglobina que se habían obtenido durante el estudio utilizando los dos modelos farmacocinéticos. Luego de aplicar este “modelamiento” estadístico, adaptaron matemáticamente las curvas de dilución a la ecuación y escogieron el modelo de mayor significancia. Las variables no conocidas V y

Kt

(variables primarias) del modelo fueron

estimadas a partir la ecuación dv/dt y de la ecuación para la dilución (observe que v-V/V es igual a la mitad o a 0.5 de la formula de la dilución). La variable Kr fue calculada a partir de la excreción urinaria.

Las variables secundarias se calcularon así:

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La vida media de eliminación sensible al contexto representa el tiempo requerido para que la dilución plasmática se reduzca en un 50% después de la infusión, con respecto a la distribución y a la eliminación. Aunque los compartimientos definidos en el modelo no corresponden a un espacio anatómico o fisiológico definido, este análisis cinético es consistente con la distribución de los cristaloides en el espacio intravascular e intersticial. El modelo muestra que el equilibrio de los líquidos infundidos es más rápido entre el agua extracelular y órganos altamente prefundidos (V1) que en órganos con bajo flujo (V2), como los músculos en reposo.

En la actualidad, este modelo se está utilizando para describir el comportamiento de los líquidos administrados durante el perioperatorio y para conocer el efecto de la cirugía y del trauma en los requerimientos de líquidos de los pacientes. Aún más, con el modelo se pudo construir un nanograma que orienta la administración de líquidos en el intraoperatorio (Figura 7). Para mostrar como funciona este nanograma, se puede describir un ejemplo: si se desea alcanzar una dilución del plasma equivalente al 10% (“a” en la figura) en un paciente quirúrgico, lo cual corresponde más o menos a una expansión del 5% del volumen sanguíneo, y además se decide administrar la cantidad necesaria de líquido en un periodo de 20 minutos (ver “b”), de cuerdo con el nanograma se debe administrar una infusión de 25 mL por minuto; después de administrar esta cantidad durante 20 minutos, si se quiere mantener el mismo nivel de dilución, se debe dar una infusión de 10 mL por minuto (ver “c”).

23

Figura 7. Nanograma para la administración de líquidos en el intraoperatorio.

Svensen y colaboradores usaron el modelo de volumen cinético para describir las variables farmacocinéticas del Lactato Ringer en doce pacientes programados para colecistectomía laparoscopia (38). Luego de administrar una infusión de 20 mL/Kg de esta solución durante 60 minutos obtuvieron los resultados que se muestran en la tabla 2. Los datos muestran que la vida media (267 minutos) es más larga que la vida media de dilución en el plasma, que está representada por la vida media en contexto sensible (16 minutos), lo cual indica que este tipo de cristaloide posee

una fuerte tendencia a favorecer la formación de edema

periférico. Por otra parte, se ha descrito que una alta relación Kt/Kr promueve la

24 estancia prolongada de la solución en el volumen periférico, y por ende la persistencia del edema. En este estudio la clearance entre el volumen el central y el periférico, que indica la velocidad de paso de V1 a V2 y que está representada por el valor de kt , es de 115 ml/min, mientras que la eliminación, que está representada por la kr es de 6.8 ml/min. Entonces, en el caso del Lactato Ringer tenemos una ecuación en la cual el valor del numerador es alto y el del denominador es bajo, que da como resultado una relación alta, de 16.9 (115/18).

VARIABLE

Primarias

RESULTADOS

V (L)*

3,24 (1,86 – 4,19)

SD

0,48 (0,27 – 0,80)

Kt (mL/min) SD Kr (mL/min) Curva de dilución-tiempo (min-1)

115 (61 – 227) 16 ( 6 – 25) 6,8 (1,7 – 22,1) 0, 044 (0,020 – 0,094)

Vida media (min) Secundarias Anestesia sola Anestesia más seguimiento ** Vida media sensible al contexto

267 (88-1.365) 192 (110 – 248) 16 (8 – 35)

* La primera línea de cada variable muestra la mediana y los rangos intercuantiles de todas las estimaciones en el grupo. ** Rata constante de eliminación basada en datos mezclados al azar.

1. Tabla 2. Variables de los volúmenes cinéticos para una infusión de Lactato Ringer a una dosis de 20 mL/Kg administrada en 20 minutos durante una colecistectomia laparoscópica en 12 pacientes. Tomado de Olsson J, Svensen CH, and Hahn R. “The Volume Kinetics of Acetated Ringer’s Solution During Laparoscopic Cholecystectomy”. Anesth Analg 2004;99:1854 –60. Una estrategia posible para evitar le formación de edema en el volumen periferico es utilizar una solución que tenga un Kt bajo. Otra estrategia posible es alcanzar las metas esperadas hidratando rápidamente al paciente hasta alcanzar una

25 dilución deseada (por ejemplo, una dilución del 20% en el nanograma), y luego disminuir la velocidad de infusión para mantener ese porcentaje de dilución.

En síntesis, el modelo de volumen cinético ha replanteado los volúmenes de líquidos que se usan durante el perioperatorio. Los estudios recientes que parten de este modelo han mostrado que la infusión de menores volúmenes permite obtener mejores resultados en lo que hace referencia a la morbilidad

y la

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